一项关于DNA隐藏结构的创新研究可能会为包括癌症在内的疾病的治疗和诊断开辟新的途径。

加文研究所的研究人员发布了人类基因组中超过5万个i-基序的首个综合图谱，这些结构与经典的双螺旋结构不同，可能在基因调控和疾病中发挥关键作用。这些发现凸显了i-基序在开发新疗法方面的潜力，特别是在靶向与癌症相关的基因方面。

解开DNA i-基序的奥秘

DNA的双螺旋结构广为人知。但加文医学研究所的研究人员发现，人类基因组还包含5万多个不寻常的、类似“结”的DNA结构，称为i-基序。

今天（8月29日），《欧洲分子生物学组织杂志》发布了这些独特的DNA结构的第一张全面图谱，揭示了它们在涉及疾病的基因调控中的潜在作用。

在 2018 年的一项具有里程碑意义的研究中，加文科学家首次利用他们开发的一种新型抗体工具来识别和附着于 i-基序，从而在活的人类细胞中直接可视化 i-基序。当前的研究是在这些发现的基础上，利用这种抗体来识别整个基因组中的 i-基序位置。

“在这项研究中，我们绘制了人类基因组中5万多个i-模体位点的图谱，这些位点在我们研究的所有三种细胞类型中都存在，”该论文的高级作者、抗体治疗实验室主任、加文靶向治疗中心主任丹尼尔·克里斯特教授说。“对于一个其细胞存在性一度备受争议的DNA结构来说，这是一个非常高的数字。我们的发现证实，i-模体不仅仅是实验室里的奇闻异事，而是广泛存在——并可能在基因功能中发挥关键作用。”

i-基序在基因调控中的关键作用

I型模体是不同于标志性双螺旋形状的DNA结构。当同一DNA链上的胞嘧啶字母片段相互配对时，就会形成这种结构，从而形成一个从双螺旋结构中伸出的四链扭曲结构。

该团队在人类基因组的50,000个位置中绘制了DNA的类似绳结的i-基序结构的动画，这些位置主要集中在包括控制基因活性的区域在内的关键功能区。图片来源：克里斯蒂安·大卫·佩纳·马丁内斯/加文研究所

研究人员发现，i-基序并非随机分布，而是集中在基因组的关键功能区，包括控制基因活性的区域。

“我们发现i-模体与细胞周期特定时间高度活跃的基因有关。这表明它们在调节基因活性方面起着动态作用，”抗体治疗实验室的研究员、该研究的第一作者克里斯蒂安·大卫·佩纳·马丁内斯说道。

“我们还发现，i基序在致癌基因的启动子区域形成，例如编码癌症中最臭名昭著的‘不可成药’靶标之一的MYC致癌基因。这为通过i基序结构靶向疾病相关基因提供了令人兴奋的机会，”他说道。

i-基序的治疗潜力

“这些涉及难以治疗的癌症的‘圣杯’序列附近的i-基序的广泛存在为新的诊断和治疗方法开辟了新的可能性。有可能设计出针对i-基序的药物来影响基因表达，从而扩大现有的治疗方案，”加文研究所首席科学官兼该研究论文的共同作者莎拉·库默菲尔德副教授说。

克里斯教授补充道，i-模体的绘制只有在加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）拥有世界领先的抗体开发和基因组学技术的情况下才能实现。“这项研究展示了基础研究和技术创新如何携手合作，做出具有范式转变意义的发现，”他说道。

参考文献：Cristian David Peña Martinez, Mahdi Zeraati, Romain Rouet, Ohan Mazigi, Jake Y Henry, Brian Gloss, Jessica A Kretzmann, Cameron W Evans, Emanuela Ruggiero, Irene Zanin, MarušičMaja, Janez Plavec, Sara N Richter, Tracy M Bryan, Nicole M Smith, Marcel E Dinger, Sarah Kummerfeld 和 Daniel Christ 撰写的“人类基因组 DNA 中广泛存在 i-基序结构”，发表于 2024 年 8 月 29 日的《欧洲分子生物学组织杂志》。DOI：10.1038/s44318-024-00210-5。

丹尼尔·克里斯特教授是悉尼新南威尔士大学医学与健康学院圣文森特临床学院的联合教授。莎拉·库默菲尔德副教授是悉尼新南威尔士大学医学与健康学院圣文森特临床学院的联合副教授。

本研究由国家卫生与医学研究委员会资助。