加州大学旧金山分校的科学家们开创了一种利用工程脂肪细胞对抗癌症的全新方法。
他们利用CRISPR技术将普通脂肪转化为高能量的米色脂肪，创造了一种能够大量消耗营养物质的细胞类型——这种细胞在与肿瘤的竞争中占据优势，使肿瘤得不到营养。
癌症治疗革命：工程化脂肪细胞饿死肿瘤
抽脂术和整形手术看似与癌症治疗无关，但它们却为全新的突破性疗法提供了灵感。
加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种利用工程化脂肪细胞饿死肿瘤的技术。他们利用CRISPR基因编辑技术，将普通的白色脂肪细胞转化为“米色”脂肪细胞——这种细胞能积极燃烧卡路里以产生热量。
为了测试这些细胞的有效性，科学家们像整形外科医生将身体某部位的脂肪转移到另一部位那样，将这些经过改造的脂肪细胞植入肿瘤附近。结果如何？这些经过改造的脂肪细胞迅速消耗营养物质，剥夺了肿瘤细胞生存所需的“燃料”。令人惊讶的是，即使在小白鼠体内将脂肪细胞放置在远离肿瘤的位置，这种方法也奏效了。
由于该方法建立在现有医疗程序的基础之上，因此它可能为更快过渡到临床使用这一有前景的新型癌症疗法铺平道路。
“我们通常会利用吸脂术移除脂肪细胞，再通过整形手术将其移植回去，”加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）人类遗传学研究所（Institute for Human Genetics）所长、生物工程与治疗科学系（Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences）教授纳达夫·阿希图夫（Nadav Ahituv）博士说。他是这篇论文的主要作者，该论文于2月4日发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上。
“这些脂肪细胞在实验室中可以轻松地进行处理，并且能够安全地重新植入体内，使它们成为包括癌症在内的细胞疗法的理想平台。”
米色脂肪细胞在与癌细胞的营养竞争中胜出
艾希特夫和他当时的博士后研究员海·阮（Hai Nguyen，音译）博士了解到一些研究表明，寒冷环境能够抑制小白鼠体内的癌症。
一项引人注目的实验甚至表明，该疗法有助于治疗一名非霍奇金淋巴瘤患者。科学家们得出结论，癌细胞之所以“饿死”，是因为寒冷激活了棕色脂肪细胞，棕色脂肪细胞会消耗营养物质来产生热量。
但是，对于体质虚弱的癌症患者而言，冷敷疗法并不是一个可行的选择。
于是，艾图夫（Ahituv）和阮氏（Nguyen）想到了利用米色脂肪，他们推测，即使在不寒冷的情况下，也能通过某种方式让米色脂肪燃烧足够的卡路里，从而剥夺肿瘤生长所需的燃料。
CRISPR解锁米色脂肪的力量
论文的第一作者是阮（Nguyen），他利用CRISPR技术激活了在白色脂肪细胞中处于休眠状态、但在棕色脂肪细胞中处于活跃状态的基因，希望能找到将白色脂肪细胞转化为食欲最强的米色脂肪细胞的基因。
一种名为UCP1的基因脱颖而出。
然后，阮（Nguyen）在一种“trans-well”培养皿中培养了UCP1米色脂肪细胞和癌细胞。癌细胞在底部，脂肪细胞在它们上面的独立隔室中，这些隔室将细胞分隔开，但迫使它们共享营养物质。
结果令人震惊。
“在我们的第一次Transwell实验中，存活的癌细胞寥寥无几。我们以为哪里搞错了——我们确信这是个错误，”阿希图夫（Ahituv）回忆道。“于是，我们多次重复实验，结果观察到的还是同样的效果。”
米色脂肪细胞对两种不同类型的乳腺癌细胞以及结肠癌、胰腺癌和前列腺癌细胞均起到了抑制作用。
但研究人员仍然不知道，在更真实的环境下，植入的米色脂肪细胞是否有效。
脂肪细胞疗法证明对多种癌症有疗效
于是，科学家们转向脂肪类器官（在培养皿中生长的细胞团），想看看它们在被植入小鼠肿瘤附近时是否能击败肿瘤细胞。
这种方法对乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌细胞均有效。当脂肪细胞吞噬掉所有可用的营养物质时，癌细胞就会“饿死”。
植入的米色脂肪细胞功能强大，能够抑制具有癌症遗传倾向的小鼠体内的胰腺癌和乳腺癌肿瘤。即使在米色脂肪细胞被植入远离乳腺癌细胞的位置时，它也能发挥作用。
为了观察它们在人体组织中的效果，阿希图夫（Ahituv）和阮（Nguyen）与加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的乳腺癌专家珍妮弗·罗森布拉斯（Jennifer Rosenbluth）医学博士、哲学博士携手合作。罗森布拉斯建立了一个包含脂肪细胞和癌细胞的乳腺癌乳房切除术样本库。
阿希图夫（Ahituv）说:“由于乳房含有大量脂肪，我们可以从同一名患者身上提取脂肪，对脂肪进行修饰，然后在单孔板实验中，用患者自身的乳腺癌细胞对其进行培养。”
这些来自同一位患者的米色脂肪细胞在培养皿中击败了乳腺癌细胞，同样的情况也发生在它们被一起植入小鼠体内时。
知道癌细胞有偏好的食物，研究者们就设计了专门消耗某些营养的脂肪。例如，某些类型的胰腺癌在葡萄糖稀缺时会依靠尿苷。
因此，他们让脂肪细胞只摄取尿苷，脂肪细胞轻而易举地击败了这些胰腺癌细胞。这表明脂肪细胞可以适应任何癌细胞的饮食偏好。
脂肪细胞：活细胞疗法的未来？
据阿希图夫（Ahituv）所述，在活细胞疗法方面，脂肪细胞具有诸多优势。
脂肪细胞很容易从患者体内获得。它们在实验室生长良好，可以被培育以表达不同的基因，并发挥不同的生物学作用。一旦它们被植入体内，就会表现良好，不会从植入部位游离出来，并且与免疫系统和睦相处。
这是整形外科数十年发展历程所证实的一项纪录。
阿希图夫（Ahituv）说：“脂肪细胞与环境的相互作用较少，所以很少用担心细胞会泄漏到身体其他部位，引发问题。”
脂肪细胞同样可以被设定程序，以发送信号或执行更复杂的任务。
即使它们不在肿瘤附近，也有能力消灭癌细胞，这对治疗脑胶质瘤等难以治疗的癌症以及其他多种疾病来说，具有不可估量的价值。
超越癌症：工程脂肪的无限潜力
“我们认为，这些细胞同样能被设计成感知血液中的葡萄糖并释放胰岛素，用于治疗糖尿病，或者吸收铁质，治疗铁质过多的疾病，比如血色病，”阿希图夫说，“这些脂肪细胞的潜力无限。”
参考文献：《工程化脂肪细胞的移植在癌症模型中抑制肿瘤进展》，作者：Hai P. Nguyen、Kelly An、Yusuke Ito、Bhushan N. Kharbikar、Rory Sheng、Breanna Paredes、Elizabeth Murray、Kimberly Pham、Michael Bruck、Xujia Zhou、Cassandra Biellak、Aki Ushiki、Mai Nobuhara、Sarah L. Fong、Daniel A. Bernards、Filipa Lynce、Deborah A. Dillon、Mark Jesus M. Magbanua、Laura A. Huppert、Heinz Hammerlindl、Jace Anton Klein、Luis Valdiviez、Oliver Fiehn、Laura Esserman、Tejal A. Desai、Sook Wah Yee、Jennifer M. Rosenbluth和Nadav Ahituv，发表于2025年2月4日，《自然·生物技术》杂志。DOI：10.1038/s41587-024-02551-2
作者：除Ahituv、Nguyen和Rosenbluth外，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的其他作者还包括Kelly An、Yusuke Ito、Bhushan N. Kharbikar博士、Rory Sheng、Breanna Paredes（理学硕士）、Elizabeth Murray、Kimberly Pham、Michael Bruck、Xujia Zhou（理学硕士、博士）、Cassidy Biellak、Aki Ushiki博士、Mai Nobuhara（理学硕士）、Daniel A. Bernards博士、Mark Jesus M. Magbanua博士、Laura A. Huppert医学博士、Heinz Hammerlindl博士、Laura Esserman医学博士及MBA、Tejal A. Desai博士和Sook Wah Yee（药学硕士）。全部作者名单请参见论文。
资金：本研究部分由加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）桑德勒突破性生物医学研究计划、加州大学旧金山分校活体治疗计划、美国国立卫生研究院（1R01DK124769、1R01CA283826）和加利福尼亚州再生医学研究所资助。阿希图夫是雷格尔治疗公司的联合创始人，也是该公司的科学顾问委员会成员。
披露信息：艾图夫（Ahituv）接受了BioMarin Pharmaceutical Incorporate公司的资助。艾图夫已提交专利申请，涵盖手稿中披露的实施例和概念。有关所有资助和披露信息，请参阅论文。
