研究人员发现，PHGDH基因会直接导致阿尔茨海默病，并发现了一种类似药物的分子NCT-503，该分子通过针对该基因的隐藏功能，可能有助于该病的早期治疗。
近期一项研究表明，先前被认定为阿尔茨海默病生物标志物的一种基因，其作用不仅限于标志物，更是该疾病的直接诱因。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员发现，该基因还发挥着先前未被认知的次要作用，即积极推动阿尔茨海默病的发展。研究团队利用人工智能技术，发现了这一隐藏功能，并确定了阻断该基因有害活动的潜在治疗策略。
该研究结果于4月23日发表在《细胞》杂志上。
阿尔茨海默病影响着大约六十五岁及以上人群中每九个人里的一个人，是最常见的痴呆症。尽管已知某些基因突变会导致阿尔茨海默病，但这些病例仅占总数的一小部分。大多数阿尔茨海默病患者并不携带任何已知致病基因的突变。这些散发性或“自发性”病例长期以来一直让科学家们困惑不解，因为其潜在病因在很大程度上仍不得而知。
找出这些病因最终可能会改善医疗服务。
“遗憾的是，阿尔茨海默病的治疗方案非常有限，且目前的治疗效果并不突出，”该研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院秀贤-珍·雷生物工程系教授盛忠（音译）说道。
于是，钟（Zhong）及其团队仔细观察了3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），这是他们之前发现的一种可用于阿尔茨海默病早期检测的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病患者大脑的变化直接相关；换言之，PHGDH基因产生的蛋白质和核糖核酸（RNA）水平越高，疾病就越严重。钟表示，这一相关性已在不同医学中心的多组队列中得到验证。
这一可重复的相关性引起了研究团队的浓厚兴趣，因此他们在最新研究中决定调查这是否存在因果关系。研究人员利用小鼠和人类大脑类器官发现，改变3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）表达量对阿尔茨海默病有重要影响：该酶表达量较低时，疾病进展较慢；而表达量增加时，疾病进展加快。因此，研究人员确定，PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。
为进一步支持这一发现，研究人员在人工智能的帮助下确定，PHGDH发挥着一种先前未发现的作用：它启动了一条通路，该通路会扰乱大脑中细胞开启和关闭基因的方式。这种扰乱会引发各种问题，比如阿尔茨海默病的发展。
兼职角色
PHGDH 可生成一种酶，该酶是合成丝氨酸（一种必需氨基酸和神经递质）的关键。由于已知的 PHGDH 的唯一作用就是其酶活性，因此研究人员假设其代谢功能必然与阿尔茨海默病有关。然而，他们设计的所有用于证明这一点的实验都失败了。
“当时，我们的研究陷入了困境，对其机制毫无头绪，”钟说。
但他实验室里的另一个不关注PHGDH的阿尔茨海默病项目改变了一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：在细胞控制哪些基因开启或关闭以发挥特定作用的过程中，大脑会出现广泛的失衡。
研究人员很好奇 PHGDH 是否在这一过程中具有未知的调节作用，于是他们求助于现代人工智能。
借助人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有一个子结构，该子结构与一类已知转录因子中的已知DNA结合域非常相似。这种相似性仅体现在结构上，而非蛋白质序列上。
钟说：“要发现这一点，的确需要现代人工智能非常精确地构建出三维结构。”
在发现该亚结构后，研究小组又证明，有了它，该蛋白质就可以激活两个关键的目标基因。这会打破原本微妙的平衡，导致多种问题，最终引发阿尔茨海默病的早期阶段。换言之，PHGDH具有一种以前不为人知的、独立于其酶促功能之外的作用，即通过一个全新的通路导致阿尔茨海默病自发产生。
这与研究团队早期的研究结果相关：与对照大脑相比，阿尔茨海默病患者大脑中的PHGDH基因产生了更多的蛋白质，大脑中这种蛋白质数量的增加导致了失衡。虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于该基因的表达水平，或者它产生了多少蛋白质。
治疗方案
既然研究人员已经发现了这一机制，他们就想弄清楚如何对其进行干预，从而可能确定一种治疗候选药物，以助于攻克这种疾病。
虽然当前许多治疗方法都集中在治疗脑部一种叫做β淀粉样蛋白的粘性蛋白的异常积聚上，但一些研究表明，治疗这些斑块可能是无效的：因为在积聚到那种程度时，基本上已为时太晚。但本研究发现的关键通路处于上游，因此，阻止这一通路可以从源头上减少淀粉样斑块的形成。
鉴于磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是一种如此重要的酶，过去已有关于其潜在抑制剂的研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它在抑制磷酸甘油酸脱氢酶（产生丝氨酸）的酶活性方面并不十分有效，而这正是研究人员不希望改变的。NCT-503还能穿透血脑屏障，这是一个可取的特性。
他们再次利用人工智能进行三维可视化和建模。他们发现，NCT-503能够通过结合口袋进入PHGDH的DNA结合亚结构。经过更多测试，他们发现NCT-503确实能够抑制PHGDH的调控作用。
当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中对NCT-503进行测试时，他们发现该药物显著减缓了阿尔茨海默病的进展。经过治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显著改善。选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者会出现认知衰退和焦虑加重的情况。
研究人员确实承认了他们研究的局限性。其中之一就是目前尚无理想的阿尔茨海默病自发动物模型。他们只能在现有的小鼠模型上测试NCT-503，而现有的小鼠模型都是已知致病基因突变的小鼠。
不过，据钟南山表示，结果仍很有希望。
钟表示：“现在我们有一个已证实有效的治疗候选药物，它有可能被进一步开发用于临床试验。未来也许能利用全新种类的小分子药物开发新的疗法。”
他补充道，小分子药物的一个优点是，它们甚至可以口服，这与当前需要输液的治疗方法不同。
接下来的步骤是优化该化合物，并对其进行美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）新药临床研究申请（Investigational New Drug，IND）可行性研究。
参考文献：陈俊臣、法特梅·哈迪、温兴昭、赵文心、徐明、薛双红、林培、里卡尔多·卡拉德里利、约翰·拉利特·查尔斯·理查德、宋智轩、李婕茜卡、阿尔博兹·阿马尼、刘洋、陈旭、钟晟，《PHGDH的转录调控驱动阿尔茨海默病中的淀粉样病变》，2025年4月23日，《细胞》期刊。DOI：10.1016/j.cell.2025.03.045
本研究由国家卫生研究院资助。
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