研究人员利用一个历经多代的家族和先进的测序工具，绘制出了快速突变的DNA区域图谱。
了解人类DNA如何随世代而变化，对于评估遗传疾病风险和追溯我们的进化历史至关重要。然而，迄今为止，我们的DNA中一些最多变的区域，研究人员一直难以接触。
来自犹他大学健康科学中心、华盛顿大学、太平洋生物科学公司（PacBio）及其他机构的科学家们利用先进的DNA测序技术，创建了跨代遗传变化的最详细图谱。他们的研究表明，人类基因组的某些部分的变化速度远比之前认为的要快，这为深入了解人类疾病的起源和进化打开了大门。
“正是突变最终使我们与其他物种区别开来，”作者林·乔德（Lynn Jorde）博士说道。“我们正在探索决定我们人类本质的一个非常基本的特性。”
相关研究结果已发表在《自然》杂志上。
生物“光速”
通过对比父母与子女的基因组，研究团队能够测定新突变发生的频率及其遗传的频率。约德（Jorde）解释说，这一突变率对人类生物学而言，就如同光速对物理学一样基础。“这确实是你必须了解的内容——变异出现在我们种族中的速度，”约德说，他是犹他大学斯宾塞·福克斯·埃克尔斯医学院的人类遗传学教授。“我们所看到的个体间所有的基因变异，都是这些突变的结果。”历经数代，这些变化产生了从眼睛颜色差异、消化乳糖的能力到罕见遗传病等各种现象。
研究人员估计，每个人的基因中，约有200个新出现的变异不同于父母双方的基因。其中许多变异发生在特别难以研究的DNA区域。
旧金山加州大学医学院（SFESOM）人类遗传学教授兼主任、本研究论文的作者亚伦·昆兰（Aaron Quinlan）博士表示，以往对人类遗传变异的研究仅限于基因组中变异最小的部分。但这项新研究采用了先进的测序技术，揭示了人类DNA中变异最快的区域——昆兰将这些区域描述为“以前无法触及的”。
他说：“我们发现，我们的部分基因组变异极为疯狂，几乎每一代都会发生变异。”其他DNA片段则更为稳定。
乔德（Jorde）说，这种新的资源可以帮助回答以下问题，从而为遗传咨询提供重要支持：“如果你的孩子患有某种疾病，那么这是否可能从父母那里遗传而来，或者这可能是一种新的基因突变？”由“突变热点”变化引起的疾病更有可能是孩子独有的，而不是从父母那里遗传而来的。这意味着父母生育其他患有相同疾病的孩子的风险较低。但是，如果这种基因变化是从父母那里遗传来的，那么这些父母未来生育的孩子患这种疾病的风险较高。
铂金血统
研究人员的这一发现得益于一个犹他州家庭。自20世纪80年代以来，该家庭作为人类基因组多态性研究中心的一部分，一直与遗传学研究人员合作，这对人类基因组计划来说具有不可估量的价值。
家族的四代人捐赠了 DNA 并同意对其进行分析，这让研究人员能够极其深入地观察新变化是如何产生并从父母遗传给子女的。“一个如此广泛和深厚的大家族是非常独特且宝贵的资源，”旧金山加州大学医学院（SFESOM）内科学助理研究教授黛博拉·内克拉森 (Deborah Neklason) 博士兼该研究的作者说道，“它有助于我们以令人难以置信的详细程度了解基因组在代际间发生的变异和变化。”
集两者之优点
为了获得完整的、高分辨率的遗传变异随时间变化的图谱，研究团队使用多种不同技术对每个人的 DNA 进行了测序。有些技术最适合检测 DNA 中可能发生的最小变化；而其他技术则可以一次性扫描大量的 DNA，以发现重大变化，并观察到用其他方法难以测序的基因组部分。通过采用多种技术对相同的基因组进行测序，研究人员实现了两全其美：在微观和宏观层面均保证了准确性。
在未来的研究中，研究人员希望将他们的综合测序技术应用到更多人身上，以观察不同家族的基因变异率是否存在差异。“我们在这个家庭中观察到了非常有趣的现象，”昆兰说。接下来的问题是，“在预测疾病风险或基因组如何进化时，这些研究结果在不同家族中的适用性有多广？”
测序结果将免费公开，供其他研究人员在其研究中加以利用，从而得以更深入地了解人类进化和遗传疾病。
参考文献：《基于四代家系参考的人类新生突变率研究》，作者：David Porubsky、Harriet Dashnow、Thomas A. Sasani、Glennis A. Logsdon、Pille Hallast、Michelle D. Noyes、Zev N. Kronenberg、Tom Mokveld、Nidhi Koundinya、Cillian Nolan、Cody J. Steely、Andrea Guarracino、Egor Dolzhenko、William T. Harvey、William J. Rowell、Kirill Grigorev、Thomas J. Nicholas、Michael E. Goldberg、Keisuke K. Oshima、Jiadong Lin、Peter Ebert、W. Scott Watkins、Tiffany Y. Leung、Vincent C. T. Hanlon、Sean McGee、Brent S. Pedersen、Hannah C. Happ、Hyeonsoo Jeong、Katherine M. Munson、Kendra Hoekzema、Daniel D. Chan、Yanni Wang、Jordan Knuth、Gage H. Garcia、Cairbre Fanslow、Christine Lambert、Charles Lee、Joshua D. Smith、Shawn Levy、Christopher E. Mason、Erik Garrison、Peter M. Lansdorp、Deborah W. Neklason、Lynn B. Jorde、Aaron R. Quinlan、Michael A. Eberle 和 Evan E. Eichler，发表于2025年4月23日，《自然》杂志。DOI：10.1038/s41586-025-08922-2
本研究得到了美国国家卫生研究院（批准号：R01HG002385、R01HG010169、U24HG007497、5K99HG012796-02、R00HG011657、R35GM118335和GM147352）、特里·福克斯研究基金会（批准号：1074）和加拿大卫生研究院（批准号：159787）的资金支持。
研究人员报告存在以下利益冲突：Evan Eichler是Variant Bio公司的科学顾问委员会（SAB）成员。Charles Lee是Nabsys公司和Genome Insight公司的科学顾问委员会成员。David Porubsky之前曾披露过一项与Strand-seq相关的专利申请（编号：EP19169090）。Zev Kronenberg、Cillian Nolan、Egor Dolzhenko、Cairbre Fanslow、Christine Lambert、Tom Mokveld、William Rowell和Michael Eberle均为Pacific Biosciences（帕西菲克生物科学公司）的员工和股东。Zev Kronenberg是Phase Genomics公司的私人股东。其他作者声明无利益冲突。
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