全球有十多亿人饱受肥胖困扰，而像Ozempic和Wegovy等热门药物并非对每个人都有效，还可能会引起一些令人不适的副作用。

如今，研究人员已在我们的 DNA 中发现了一种微小且隐蔽的分子，该分子有望改变这一现状。他们利用尖端的基因工具发现，这种微蛋白在人体脂肪储存方面发挥着作用，为全新的减肥疗法开辟了道路。

全球肥胖危机与有限的治疗手段

在过去三十年里，肥胖率增长超过一倍，如今全球受影响人数已超过十亿。这一广泛存在的状况与严重的健康问题密切相关，包括2型糖尿病、心脏病、慢性肾病和各种癌症。虽然现有的治疗方法如改变生活方式、减肥手术和Ozempic或Wegovy等胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物可能有效，但许多人在开始、完成或维持这些方法时面临挑战，体重往往会随时间反弹。

索尔克研究所的研究人员正在探索一条涉及微蛋白的、充满希望的新途径。这些体型小且经常被忽视的分子遍布人体，影响着健康和疾病。在最近的一项研究中，研究团队使用CRISPR基因编辑技术分析了数千种脂肪细胞基因。他们确定了数十种似乎能编码微蛋白的基因，并证实其中一种基因直接影响脂肪细胞的生长或细胞内脂质（脂肪分子）的积累。

CRISPR 解锁新的治疗可能性

该研究已于2025年8月7日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，研究重点是一种微型蛋白，未来有一天它可能会成为新型肥胖和代谢紊乱治疗方法的靶点。该研究还证明了CRISPR筛查在发现具有医学潜力的微型蛋白方面的宝贵价值。

论文的主要作者艾伦·萨加帖莲（Alan Saghatelian）是索尔克研究所的弗雷德里克·波尔森（Frederik Paulsen）讲席教授，他说：“CRISPR筛选在发现肥胖和代谢中的关键因素方面极为有效，而这些关键因素有可能成为治疗靶点。这些新的筛选技术使我们能够揭示出由微蛋白驱动的全新层次的生物调节机制。我们筛选得越多，发现的与疾病相关的微蛋白就越多，我们未来在药物开发中潜在的靶点也就越多。”

脂肪细胞如何储存脂肪并危害身体

当人们摄入的能量多于消耗的能量时，脂肪细胞的体积和数量均会增加。这些细胞会将多余的能量以脂肪分子的形式储存起来，这些脂肪分子被称为脂质。虽然身体可以承受一些多余的脂肪储存，但过多的脂肪会在不同部位堆积，从而引发广泛的炎症并损害器官。

许多生物因素控制着这一复杂的能量储存系统。科学家面临的挑战在于弄清楚如何识别所有这些因素，更重要的是，如何确定哪些因素可以带来安全有效的治疗方法。

以往的药物靶点及其局限性

这是索尔克研究所（Salk）科学家们长期以来的疑问。事实上，索尔克研究所的罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）教授几十年来一直在研究这个问题。埃文斯是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）方面的专家，该受体是脂肪细胞发育的关键调节因子，也是治疗糖尿病的有效靶点。虽然已经研发出几种针对PPARγ治疗肥胖的药物，但会导致体重增加和骨量丢失等副作用。一种理想的基于PPARγ的肥胖症疗法尚未上市。

当PPARγ药物表现不佳时，GLP-1药物开始崭露头角。GLP-1是一种肽，小到足以被视为一种微蛋白，并且它起到调节血糖和食欲的作用。但是，与PPARγ一样，GLP-1药物也有其自身的缺点，如肌肉流失和恶心。尽管如此，GLP-1药物的普及还是表明，微蛋白药物在肥胖治疗领域具有广阔前景。

搜寻基因组的“暗区”

萨加泰利安（Saghatelian）的团队目前正在利用新的基因工具搜寻下一种微蛋白疗法，让微蛋白走出“黑暗”。多年来，大片基因组一直被视为“垃圾”，因此未被探索。但最近的技术进步使科学家得以观察这些“黑暗”区域，从而发现一个隐藏的微蛋白世界，进而将蛋白质库扩大了10%到30%。

尤其是索尔克研究所的团队正在利用创新的CRISPR筛选技术，在“黑暗”中搜寻可能的微蛋白。这种方法可以同时发现数千种参与脂质储存和脂肪细胞生物学的潜在微蛋白，从而加速了下一种PPARγ或GLP-1药物的研发。

通过CRISPR筛选实现精准发现

CRISPR筛选的工作机制是切除细胞中的目标基因，并观察细胞在缺失这些基因后是继续生长还是死亡。根据这些结果，科学家可以确定特定基因的重要性和功能。在本案中，索尔克研究所的团队对可能编码参与脂肪细胞分化或增殖的微型蛋白的基因感兴趣。

“我们想知道，在这么多年对人体代谢过程的研究中，我们是否忽略了什么，”本文第一作者维克托·派（Victor Pai）说，他是萨加特利安（Saghatelian）实验室的博士后研究员。“而CRISPR使我们能够挑选出专门影响脂质积累和脂肪细胞发育的有趣且功能强大的基因。”

这项最新研究是在萨加特利恩（Saghatelian）实验室先前研究的基础上进行的。先前的研究通过分析从小鼠脂肪组织中提取的微蛋白编码RNA链，确定了数千种潜在的微蛋白。这些微蛋白编码RNA链已归档保存，以待研究其功能。

这项新研究首先扩大了该集合的范围，将从前脂肪细胞模型中鉴定出的其他微蛋白也纳入其中。值得注意的是，这个新模型捕捉到了从前脂肪细胞到完全成熟的脂肪细胞的分化过程。接下来，研究人员用CRISPR筛选细胞模型，以确定这些潜在的微蛋白中有多少参与了脂肪细胞的分化或增殖。

“我们并非首个使用CRISPR筛选微蛋白的团队，”派补充道，“但我们却是首个寻找参与脂肪细胞增殖的微蛋白的团队。这对于代谢和肥胖研究而言是巨大的进步。”

从小鼠模型到微蛋白候选名单

研究团队利用小鼠模型和CRISPR筛选方法，确定了可能参与脂肪细胞生物学的微蛋白。然后，他们通过另一项实验进一步缩小了范围，筛选出38种可能在脂肪细胞分化过程中参与脂滴形成（表明脂肪储存增加）的潜在微蛋白。

此时，入围的微蛋白仍都是“潜在”的微蛋白。这是因为，基因筛选发现的是可能编码微蛋白的基因，而不是微蛋白本身。虽然这种方法有助于找到原本因体积过小而难以捕获的微蛋白，但也意味着，筛选出的微蛋白需要经过进一步测试，才能确认其功能。

这也是索尔克研究所团队接下来要做的事。他们挑选了几个入围的微蛋白进行测试，并成功验证了一个。派（Pai）假设这种新的微蛋白（称为脂肪细胞小开放阅读框1183，Adipocyte-smORF-1183）会影响脂肪细胞（也称为脂肪细胞）中脂滴的形成。

脂肪细胞-smORF-1183：一个已验证的靶点

验证脂肪细胞小开放阅读框1183（Adipocyte-smORF-1183）是确定更多参与肥胖中脂质积累和脂肪细胞调节的微小蛋白的重要一步。这也验证了CRISPR是发现参与脂肪细胞生物学、肥胖和代谢的微小蛋白的有效工具。

萨加特利安说：“这就是研究的目标，不是吗？你要继续研究。随着我们建立更好的技术和更好的工作流程，不断改进是一个持续的过程，以便提高发现能力，并最终提高后续的治疗效果。”

下一步：人体试验与扩大筛查范围

接下来，研究人员将在人类脂肪细胞上重复这项研究。他们还希望他们的成功能够激励其他人使用CRISPR筛选技术，继续将微蛋白从黑暗中带出来，就像Adipocyte-smORF-1183一样，到目前为止，它一直被认为是无关紧要的“垃圾”DNA片段。

对新细胞库进行进一步的验证或筛选，将扩大潜在药物候选物的名单，为未来全新且改良的肥胖症和代谢紊乱疗法奠定基础。

参考文献：《美国国家科学院院刊》2025年8月7日刊登的，由维克托·J·派、山欢琪、辛西娅·J·唐纳森、琼·M·沃恩、爱德华多·V·德索萨、卡罗琳·奥康纳、米歇尔·利姆、安东尼奥·F·M·平托、乔琳·迪德里希和艾伦·萨加泰利安合著的“CRISPR–Cas9筛选揭示调控脂肪细胞增殖和脂质代谢的微型蛋白”一文。DOI：10.1073/pnas.2506534122

其他作者包括来自索尔克研究所的 Hazel Shan、Cynthia Donaldson、Joan Vaughan、Eduardo V. De Souza、Carolyn O’Connor 和 Michelle Liem；以及来自斯克里普斯研究所的 Antonio Pinto 和 Jolene Diedrich。

本研究由国家卫生研究院（F32 DK132927、RC2 DK129961、R01 DK106210、R01 GM102491、RF1 AG086547、NCI Cancer Center P30 014195、S10- OD023689 和 S10-OD034268）、费林基金会、克莱顿基金会以及拉里和卡罗尔·格林菲尔德技术基金资助。

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