麻省理工学院的研究人员大幅降低了先导编辑技术的错误率，该技术有望用于治疗多种遗传疾病。

一种名为先导编辑的基因编辑方法，有朝一日或可通过修复有缺陷的基因，使其恢复正常功能，从而治疗多种疾病。然而，这项技术存在产生意外有害变异的微小风险。

麻省理工学院的科学家发现了一种通过改造先导编辑所用蛋白质来大幅降低错误率的方法。研究人员称，这一改进将使针对多种疾病开发基因疗法变得更加容易。

麻省理工学院荣誉退休教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、新研究资深作者之一菲利普·夏普表示：“本文阐述了一种全新的基因编辑方法，该方法不会使递送系统复杂化，也无需增加额外步骤，却能实现更精准的编辑，减少非预期突变。”

麻省理工学院团队采用新策略后，将最常用编辑模式下先导编辑器的错误率从约七次编辑出现一次错误，降低至101次编辑出现一次错误；而在高精度模式下，错误率则从122次编辑出现一次错误，降低至543次编辑出现一次错误。

麻省理工学院（MIT）大卫·H·科赫研究所教授、科赫研究所成员及这项新研究的资深作者之一罗伯特·兰格（Robert Langer）表示：“对于任何药物而言，我们追求的是疗效显著且副作用尽可能少的产品。对于任何可能需要进行基因组编辑的疾病，我认为这最终都会是一种更安全、更有效的治疗方式。”

科赫研究所研究科学家维卡什·乔汉 (Vikash Chauhan) 是该论文的第一作者，该论文今日发表于《自然》杂志。

出错的可能性

基因疗法最早的形式于20世纪90年代首次接受试验，其涉及输送由病毒携带的新基因。随后，人们开发出了利用锌指核酸酶等酶来修正基因的基因编辑技术。然而，这些核酸酶的工程设计难度较大，因此，对它们进行改造以靶向不同的DNA序列是一个极为繁琐的过程。

多年后，科学家在细菌体内发现了CRISPR基因组编辑系统，这为科学家提供了一种可能更为简便的基因组编辑方法。CRISPR系统包含一种名为Cas9的酶，它能在特定位置切割双链DNA，同时还包含一种向导RNA，可指引Cas9进行切割的位置。研究人员已改良此方法，使其能够依照RNA模板切除有缺陷的基因序列或插入新的基因序列。

2019年，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究人员宣布开发出先导编辑技术：这是一种基于CRISPR的新型系统，精度更高，脱靶效应更少。近期一项研究报道称，先导编辑器已成功用于治疗一名慢性肉芽肿病（CGD）患者，这是一种影响白细胞的罕见遗传性疾病。

乔汉表示：“从原则上讲，这项技术最终可用于治疗数百种遗传疾病，直接在细胞和组织中纠正微小突变即可。”

先导编辑的优点之一在于，它无需在目标DNA上进行双链切割。相反，它采用了一种经过改良的Cas9酶，这种酶仅切割互补链中的一条，从而打开一个缺口，以便插入新的序列。与先导编辑器一同传递的向导RNA则作为新序列的模板。

然而，一旦新的序列被复制完成，它就必须与旧的DNA链竞争，以融入基因组。倘若旧链在竞争中胜过新链，那么悬垂的多余新DNA片段可能会意外地融入其他位置，从而引发错误。

这些错误中的许多或许相对无害，但其中一些最终仍有可能引发肿瘤形成或其他并发症。采用最新版本的先导编辑器时，不同编辑模式下的错误率介于每七次编辑出现一次到每121次编辑出现一次之间。

乔汉表示：“我们现在掌握的技术确实比早期的基因治疗工具先进得多，但总有可能出现这些意想不到的后果。”

精准编辑

为降低这些错误率，麻省理工学院团队决定利用他们在2023年一项研究中观察到的一种现象。在那篇论文中，他们发现，虽然Cas9通常每次都在同一DNA位点进行切割，但该蛋白质的某些突变体则表现出对这些限制的松弛。这些Cas9蛋白不再总是切割同一位置，而是有时会在DNA序列上再往前一两个碱基的位置进行切割。

研究人员发现，这种松弛状态会使旧的DNA链稳定性降低，从而使其降解，让新的DNA链更容易融入其中且不会引入任何错误。

在这项新研究中，研究人员成功识别出可使错误率降至原值二十分之一的 Cas9 变异体。随后，通过将这些变异体两两组合，他们开发出一种 Cas9 编辑器，进一步将错误率降低至原值的三十六分之一。

为使编辑器更为精准，研究人员将他们新研发的 Cas9 蛋白融入了一种先导编辑系统之中，该系统配备了一种 RNA 结合蛋白，能更高效地稳定 RNA 模板的两端。研究人员将这一最终编辑器命名为 vPE，其错误率仅为原始版本的六十分之一，在不同编辑模式下，错误率从每 101 次编辑中出现一次到每 543 次编辑中出现一次不等。这些测试是在小鼠和人类细胞中进行的。

麻省理工学院团队目前正致力于通过进一步改良Cas9酶和RNA模板，来提升先导编辑器的效率。他们还在探索将编辑器精准递送至人体特定组织的方法，这亦是基因治疗领域长期面临的一项挑战。

他们还希望其他实验室能在其研究工作中开始采用这种新型先导编辑方法。先导编辑器通常用于探究诸多不同问题，例如组织如何发育、癌细胞群体如何演变，以及细胞对药物治疗有何反应。

“基因组编辑器在科研实验室中应用广泛，”乔汉说道，“因此，其治疗应用前景令人振奋，但我们更期待看到人们如何将我们的编辑器融入他们的研究流程之中。”

参考文献：维卡什·P·乔汉（Vikash P. Chauhan）、菲利普·A·夏普（Phillip A. Sharp）与罗伯特·兰格（Robert Langer）合著的《基因工程优化先导编辑器，实现最低基因组错误率》，发表于2025年9月17日《自然》期刊。 DOI：10.1038/s41586-025-09537-3

该研究由生命科学研究基金会、国家生物医学成像与生物工程研究所、国家癌症研究所，以及国家癌症研究所旗下的科赫研究所支持（核心）拨款项目提供资助。