科学家们已发现肿瘤如何暗中消耗T细胞（免疫系统对抗癌症的主力军）的能量，以及如何通过阻断这一过程使T细胞重焕生机。
研究团队发现，癌细胞利用一种鲜为人知的分子信号促使T细胞陷入衰竭状态，使其停止攻击。通过阻断这一有害信号，研究人员得以维持T细胞的活性，助力其深入肿瘤内部，并强化现有免疫疗法的疗效。
肿瘤劫持免疫信号以耗竭T细胞
一项新研究已确定了一种癌细胞用以耗尽旨在消灭它们的T细胞能量的分子信号，同时揭示了阻断这一信号如何有助于恢复人体免疫防御机制。该研究由威尔·康奈尔医学院的科学家主导，相关论文于今日（11月17日）发表在《自然·免疫学》上，研究表明，肿瘤不仅会躲避免疫系统，还能将免疫细胞转变为停止攻击的状态。
“我们的梦想是让每位患者都能接受基于免疫的治疗。为克服耐药性，我们必须激发耗竭性T细胞的潜能，使其重焕活力以消灭癌细胞。这一发现让我们离‘免疫系统自身战胜肿瘤’的未来更近了一步。”该研究的共同资深作者、玛格丽特与赫尔曼·索科尔肿瘤学研究教授、威尔康奈尔医学院药理学教授塔哈·梅尔古布博士说道。
为何癌症能巧妙避开免疫疗法
近年来，免疫疗法通过训练人体自身免疫系统识别并抗击肿瘤，重塑了癌症治疗格局。尽管取得了这一进展，但许多人对治疗无应答，或因T细胞逐渐失去活力、陷入衰竭，导致初始治疗反应减弱。
“我们的研究结果揭示了肿瘤抑制免疫系统的全新途径，”共同资深作者、桑德拉与爱德华·迈耶癌症中心主任、威尔康奈尔医学院医学教授兼纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肿瘤科医生杰德·沃尔乔克博士表示，“通过阻断这一途径，我们能够帮助耗竭的T细胞重振活力，让现有的免疫疗法为更多患者带来更好的疗效。”
T细胞耗竭机制解析
当免疫系统长期暴露于持续性感染或肿瘤活动之下时，T细胞便会陷入耗竭状态。在此状态下，T细胞虽仍能识别威胁，却已无力采取应对行动。
“因此，它们虽已做好准备，却不再发动攻击，”梅尔古布博士说道，他同时也是梅耶癌症中心副主任，以及威尔康奈尔医学院帕克癌症免疫治疗研究所联合主任。“尽管这种细胞‘缴械投降’看似适得其反，但它却能起到制动作用，防止失控性炎症和败血症的发生，”梅尔古布博士说。
既往研究表明，T细胞表面的一种名为PD1的蛋白质，是这一抑制过程的关键所在。被称为检查点抑制剂的药物以PD1为靶点，在恢复T细胞对黑色素瘤等癌症的活性方面效果显著。
探寻PD1之外的新型免疫“制动器”
研究人员起初着手探究癌细胞表面的CD47分子是否会促使T细胞耗竭。先前的研究表明，肿瘤可利用CD47向通常负责吞噬入侵者的免疫细胞发出停止攻击的指令——这一特性使其获得了“别吃我信号”的绰号。
但他们惊讶地发现，CD47在T细胞表面还具有另一项功能。梅尔古布博士称：“当T细胞被激活时，它们会表达CD47。而当它们耗竭时，CD47的表达量会大幅增加。”
抑制T细胞过程中缺失的“搭档”
他们的实验发现，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长速度延缓。这表明，是动物免疫细胞上的CD47，而非癌细胞上的CD47，导致了免疫细胞耗竭。他们推测，消除T细胞上的CD47或许有益。在黑色素瘤小鼠身上进行测试时，发现缺乏CD47的T细胞比CD47完整的T细胞更能有效对抗癌症。
研究人员将注意力转向了癌细胞如何利用T细胞表面的CD47分子来促进T细胞耗竭。他们聚焦于一种名为血小板反应蛋白-1的大型蛋白质，这种蛋白质可与CD47相互作用，且由转移性癌细胞产生。当他们用缺乏血小板反应蛋白-1的小鼠进行测试时，发现T细胞的耗竭程度有所减轻。“那正是我们灵光乍现的时刻，”梅尔古布博士说道，“这让我们看到，CD47和血小板反应蛋白显然是关键因素，因为无论消除其中哪一个，都会产生同样的效果。”
阻断CD47-TSP-1连接以恢复免疫力
为更深入地探究其中机理，研究人员利用TAX2多肽展开小鼠肿瘤模型实验，该多肽旨在选择性阻断CD47与血小板反应蛋白-1之间的相互作用。实验结果证实了他们的推测：TAX2多肽能够维持T细胞功能，并有效延缓黑色素瘤或结直肠肿瘤小鼠的肿瘤进展。
经处理的小鼠体内的T细胞保持了更高的活性，产生了更多增强免疫的细胞因子，且更擅长渗透至肿瘤组织内部。此外，TAX2与PD-1免疫疗法在控制结直肠肿瘤生长方面发挥了协同作用。
双靶点策略或可开启更强效的癌症疗法
药理学讲师、该研究的主要作者温建焕（吉尔）博士表示：“我们以TAX2肽作为概念验证，证实阻断TSP-1与CD47之间的相互作用，可防止荷瘤小鼠体内的T细胞耗竭。接下来，我们计划研究调控TSP-1:CD47通路的上下游调节因子，并开发能够选择性、有效且安全地阻断该通路的方法，以改善基于T细胞的癌症免疫疗法。”
干扰这种相互作用本身就有可能成为一种有效的治疗策略，而且对于那些可能对当前基于T细胞的免疫检查点疗法产生耐药性的患者而言，这种策略或许还有助于维持其体内肿瘤靶向T细胞的活性。梅尔古布（Merghoub）博士指出，临床前肿瘤模型的研究结果尤其令人鼓舞，因为这些结果表明，同时阻断PD1和CD47可显著增强T细胞杀伤癌细胞的能力。“我们计划探索这一治疗方向。”
参考文献：《凝血酶敏感蛋白-1-CD47信号传导助力癌症中T细胞耗竭的发展》，作者：翁建焕（Chien-Huan Weng）、阿奈斯·阿苏维（Anais Assouvie）、劳伦·董（Lauren Dong）、让-克里斯托夫·贝尔特拉（Jean-Christophe Beltra）、萨德娜·布德胡（Sadna Budhu）、利瓦伊·曼加林（Levi Mangarin）、亚辛·马鲁夫（Yacine Marouf）、露西娅·莫加多-帕拉辛（Lucia Morgado-Palacin）、蔡莲·刘（Cailian Liu）、塞巴斯蒂安·莫内特（Sébastien Monette）、乔纳森·F·汗（Jonathan F. Khan）、伊莎贝尔·舒尔茨（Isabell Schulze）、德米特里·扎马林（Dmitriy Zamarin）、琳达·哈马德内（Linda Hamadene）、法迪·萨曼（Fadi Samaan）、丹尼尔·赫希霍恩（Daniel Hirschhorn）、斯蒂芬·普尔普（Stephane Pourpe）、大卫·施罗德（David Schröder）、罗伯塔·扎帕索迪（Roberta Zappasodi）、帕梅拉·M·霍兰德（Pamela M. Holland）、尼罗沙娜·阿南达萨巴帕蒂（Niroshana Anandasabapathy）、E·约翰·惠里（E. John Wherry）、杰德·D·沃尔乔克（Jedd D. Wolchok）、塔哈·梅尔古布（Taha Merghoub），2025年11月17日，发表于《自然-免疫学》。 DOI：10.1038/s41590-025-02321-5
本研究部分资金来源于以下机构与项目：美国国立卫生研究院拨款#R01-CA249294；美国国家癌症研究所癌症中心支持拨款P30CA008748；美国国防部拨款W81XWH-21-1-0101与W81XWH-20-1-0723；“横渡美国抗癌泳动”组织、路德维希癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心路德维希癌症免疫治疗中心、癌症研究所；帕克癌症免疫治疗研究所；以及乳腺癌研究基金会拨款BCRF-22-176与BCRF-23-176。
