巴西研究人员发现，胰腺星状细胞可产生骨膜蛋白，这种蛋白会重塑周围组织，使肿瘤更易扩散，这有助于解释为何该疾病具有如此强的侵袭性且致命。
发表在科学期刊《分子与细胞内分泌学》上的一项巴西新研究指出，成骨蛋白和胰腺星状细胞在促进胰腺癌早期侵犯神经并扩散的过程中起着关键作用，这增加了癌症转移的可能性。
研究结果表明，肿瘤会主动改变邻近的健康组织，以获得强大的侵袭能力。这一过程有助于解释为何该疾病具有如此强的侵袭性且难以治疗，同时也凸显了更精准、个性化疗法所潜在的靶点。
为何胰腺癌如此致命
胰腺癌最常见的类型为腺癌，它起源于负责分泌胰液的腺体组织，约占所有确诊病例的90%。尽管胰腺癌的发病率低于许多其他癌症，但其致死率却位居前列，死亡率与发病率几乎持平。据全球统计，每年新增病例约51万例，死亡人数与之相近。
在巴西，国家癌症研究所（INCA）估算，每年约有11000例新增病例，13000人因此死亡。“这是一种极具侵袭性且难以治疗的癌症。大约10%的患者有长期存活的机会，比如确诊后存活五年，”肿瘤学家、该研究报告作者之一小佩德罗·路易斯·塞拉诺·乌森（Pedro Luiz Serrano Uson Junior）说道。
该肿瘤的侵袭性与神经周围浸润密切相关，此过程系癌细胞沿神经浸润并扩散所致。此现象可引发剧烈疼痛，并促使肿瘤向其他区域扩散。
乌森表示：“神经周围浸润是癌症恶性程度的一个标志。”
肿瘤如何重塑周围组织
该研究在圣保罗研究基金会（FAPESP）旗下的研究、创新与传播中心之一——炎症性疾病研究中心（CRID）开展，由第一作者卡洛斯·阿尔贝托·德·卡瓦略·弗拉加（Carlos Alberto de Carvalho Fraga）领衔。研究团队致力于揭示神经侵袭背后的分子与细胞机制。为此，他们采用前沿技术，得以在单个细胞层面分析数千个基因的活性，并精准定位其在组织中的分布。
“我们成功整合了来自数十个样本的数据，且分辨率极高，”该研究负责人、CRID 首席研究员赫尔德·中谷（Helder Nakaya）说道。中谷还是爱因斯坦以色列教徒医院的高级研究员，以及圣保罗大学药学院的教授。
研究人员在分析了24份胰腺癌样本的数据后发现，基质（即环绕肿瘤的支撑组织）会积极推动疾病进展。一项关键发现涉及胰腺星状细胞，这些细胞被证实会产生大量骨膜蛋白，而骨膜蛋白是一种能够重塑细胞外基质的蛋白质，细胞外基质则是支撑并组织健康组织的框架结构。
研究指出，肿瘤细胞依赖强烈的细胞外基质重塑过程，以穿透组织并抵达神经，这一复杂过程涉及特定酶的作用以及组织结构的紊乱。“骨膜蛋白参与这一重塑过程，为肿瘤细胞侵袭铺平了道路，”中谷（Nakaya）解释道。反过来，神经则成为了这种肿瘤扩张的某种“通道”。
助长侵袭且阻碍治疗的微环境
这种改变后的环境会引发促结缔组织增生反应：肿瘤周围由细胞和蛋白质形成的严重纤维化，会使组织硬化并引发炎症。这会阻碍化疗和免疫治疗药物的抵达，因为这些药物更难穿透硬化的组织。这会形成一种有利于肿瘤存活和扩散的“微环境”。乌松（Uson）表示：“这就是胰腺癌仍如此难以治疗的原因。”
肿瘤科医生强调，这种浸润能力是导致胰腺癌患者预后不良的关键因素。“神经周围浸润是癌细胞获得转移能力的标志。它们脱离肿瘤主体，穿过健康组织，抵达神经和淋巴束，进而被携带至身体其他区域，促使转移灶形成。”
他表示，超过半数的胰腺癌病例在早期就已出现神经周围浸润现象，但这一情况通常仅在手术过程中才能被发现。“遗憾的是，我们总是在神经周围浸润已经发生之后才发现它。只有在送检的手术标本进行活检时，我们才能看到这一现象。”
以骨膜蛋白为靶点实施精准治疗
鉴于这一复杂情形，研究人员表示，骨膜蛋白有望成为一个颇具前景的治疗靶点。通过阻断其作用或清除产生该蛋白的星状细胞，或许能够减少神经周围浸润，并限制肿瘤的转移能力。
中谷（Nakaya）表示：“这项研究为未来治疗胰腺癌的方法指明了方向。”目前，针对其他肿瘤的临床试验已在测试针对骨膜蛋白的抗体。中谷称，这有助于探究该途径是否也与胰腺相关。
尤森指出，这一策略是向精准医疗迈进的一部分。“如果我们能研发出阻断这些星状细胞的抗体或药物，就能拥有在肿瘤早期便阻止其获得侵袭能力的工具。”他提到，目前尚无专门针对神经周围浸润的治疗方法，并强调这类药物对治疗其他具有相同发病机制的癌症（包括肠癌和乳腺癌）也可能颇有助益。
这项工作除了揭示了新的治疗靶点外，还展示了运用公共数据库进行复杂分析所蕴含的巨大能量。
“我们能够提出并解答原作者未曾考虑过的新问题，”中谷（Nakaya）说道。研究人员表示，下一步是将这些知识转化为具有预测性的策略和药物，以便在癌症侵袭发生前就采取行动。“精准医疗正在不断进步。未来，我们将依据基因组和分子层面的变化来治疗患者，而非仅针对特定肿瘤类型。这是肿瘤学领域的一项重大进展，”乌松（Uson）总结道。
参考文献：卡洛斯·阿尔贝托·德·卡瓦略·弗拉加（Carlos Alberto de Carvalho Fraga）、卡塔琳娜·罗莎·伊·席尔瓦·桑托斯（Catarina Rosa e Silva Santos）、卡约·费利佩·巴尔博萨·利马（Kayo Felipe Barbosa Lima）、古斯塔沃·恩里克·巴西尔·罗德里格斯（Gustavo Henrique Brasil Rodrigues）、卡约·塞萨尔·费尔南德斯·诺布雷·波尔图（Caio Cesar Fernandes Nobre Porto）、玛丽亚·纳塔莉亚·德·梅内塞斯（Maria Nathália de Menezes）、加布里埃尔·维克托·卢塞纳·达·席尔瓦（Gabriel Victor Lucena da Silva）、阿德里安娜·西米佐（Adriana Simizo）、安娜·凯莉·达·席尔瓦·费尔南德斯·杜阿尔特（Ana Kelly da Silva Fernandes Duarte）、朱萨拉·阿尔梅达·德·奥利维拉·巴吉奥（Jussara Almeida de Oliveira Baggio）、阿曼达·卡琳·巴罗斯·费雷拉·罗德里格斯（Amanda Karine Barros Ferreira Rodrigues）、卡罗尔·法尔曼·德·法里亚斯（Karol Fireman de Farias）、伊莱恩·弗吉尼亚·马丁斯·德·索萨·菲格雷多（Elaine Virginia Martins de Souza Figueiredo）、卡罗琳·德·赛勒斯·马奎斯（Carolinne de Sales Marques）、小佩德罗·路易斯·塞拉诺·乌森（Pedro Luiz Serrano Uson Junior）、保罗·维达尔·坎普雷格尔（Paulo Vidal Campregher）和赫尔德·I·中谷（Helder I. Nakaya）发表于2025年10月15日《分子与细胞内分泌学》（Molecular and Cellular Endocrinology）的论文《胰腺腺癌中与神经周围浸润相关的骨膜蛋白阳性星状细胞》。DOI：10.1016/j.mce.2025.112678
资助方：圣保罗研究基金会
