科学家发现了部分神经元能够抵抗tau蛋白毒性的原因，确定CRL5SOCS4是关键的防御机制，并将线粒体应激与有害的tau蛋白片段联系起来。
加州大学洛杉矶分校医疗中心与加州大学旧金山分校开展的一项新研究揭示了为何特定脑细胞相较于其他细胞，对阿尔茨海默病及相关痴呆症标志性有毒蛋白的积聚更具抵抗力，该发现或为疗法或治疗手段提供新的靶点。
这项发表在《细胞》杂志上的研究，采用了基于CRISPR的先进基因筛选方法，对实验室培育的人类脑细胞展开研究。研究团队聚焦于细胞如何调控tau蛋白——这种蛋白可积聚成有毒簇状物。这些簇状物会损害并最终杀死神经元，进而引发额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等疾病。tau蛋白是神经退行性疾病中最常见的相关蛋白，然而科学家们尚未完全弄清，为何它对某些类型的神经元造成的伤害比其他类型更大。
系统性基因筛查鉴定出CRL5SOCS4
为探究这一问题，加州大学洛杉矶分校（UCLA）与加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们借助实验室培育的神经元，并运用一种名为CRISPRi的基因编辑技术，深入探究了单个基因及细胞通路如何影响tau蛋白的积聚。通过这一系统性的研究方法，他们发现了一种名为CRL5SOCS4的蛋白质复合物，它有助于标记tau蛋白，促使其分解并被清除。研究人员提出，强化这一内在防御机制，有望成为对抗影响数百万美国人的神经退行性疾病的一种有效策略。
“我们希望弄明白，为何有些神经元容易发生tau蛋白积聚，而另一些则更具抵抗力，”该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校卫生中心神经病学助理教授艾维·萨梅尔森博士（Dr. Avi Samelson）说道，他在加州大学旧金山分校开展这项研究时表示，“通过系统性筛查人类基因组中的几乎所有基因，我们发现了调控神经元中tau蛋白水平的既有预期通路，也有完全出乎意料的通路。”
研究团队利用由人类干细胞培育的神经元，测试当特定基因减少或关闭时会发生什么。在超过1000个与tau蛋白调控相关的基因中，CRL5SOCS4基因尤为引人注目。该复合物为tau蛋白添加分子标签，引导其进入细胞的循环系统，以便安全分解。
重要的是，对阿尔茨海默病患者脑组织的分析显示，尽管tau蛋白不断积聚，但CRL5SOCS4成分的高表达使神经元更有可能存活下来。
线粒体应激引发毒性tau蛋白片段产生
该研究还揭示了线粒体问题与tau蛋白毒性之间令人惊讶的关联。当研究人员干扰线粒体（为细胞提供能量的结构）时，神经元开始产生一种特定片段的tau蛋白，其分子量约为25千道尔顿。这一片段与阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中检测到的生物标志物NTA-tau高度吻合。
萨梅尔森表示：“当细胞经历氧化应激反应时，这种tau蛋白片段似乎就会产生，而氧化应激反应在衰老和神经退行性病变中十分常见。我们发现，这种应激反应会降低蛋白酶体的效率，蛋白酶体是细胞的蛋白质回收‘机器’，应激反应会导致其错误处理tau蛋白。”
进一步实验表明，在实验室测试中，这种经改变的tau蛋白片段会改变tau蛋白的聚集方式，而这种变化可能会影响该疾病在大脑中的进展。
人类神经元中的新治疗途径及验证
这些发现为治疗手段的研发提供了多个颇具前景的方向。增强CRL5SOCS4活性可助力神经元更高效地清除tau蛋白，而在应激状态下维持蛋白酶体功能的策略，则有望防止有毒tau蛋白片段的形成。
萨梅尔森表示：“这项研究的特别价值在于，我们采用了携带实际致病突变的人类神经元进行研究。这些细胞在tau蛋白处理方面天然存在差异，这让我们有理由相信，我们所发现的机制与人类疾病密切相关。”
该研究还凸显了系统性基因筛查在揭示疾病机制方面的强大作用。研究团队发现了几条此前未曾预料的通路，包括一种名为UFMylation的蛋白质修饰系统，以及参与构建细胞膜锚定结构的酶类，这些此前均未被证实与tau蛋白调控有关。
审慎乐观与研究支持
尽管研究结果前景乐观，但研究人员强调，要将这些发现转化为治疗方案，仍需开展进一步研究。
参考文献：阿维·J·萨梅尔森（Avi J. Samelson）、纳比拉·阿里卡特（Nabeela Ariqat）、贾斯汀·麦凯特尼（Justin McKetney）、吉塔·罗哈尼塔赞吉（Gita Rohanitazangi）、塞莱斯特·帕拉·布拉沃（Celeste Parra Bravo）、鲁德拉·S·博斯（Rudra S. Bose）、凯尔·J·特拉瓦利尼（Kyle J. Travaglini）、维克多·L·拉姆（Victor L. Lam）、达林·古德尼斯（Darrin Goodness）、托马斯·塔（Thomas Ta）、加里·狄克逊（Gary Dixon）、艾米丽·马尔泽特（Emily Marzette）、朱莉安·金（Julianne Jin）、芮琳·田（Ruilin Tian）、埃里克·谢（Eric Tse）、罗曼尼·阿布斯卡龙（Romany Abskharon）、亨利·S·潘（Henry S. Pan）、艾玛·C·卡罗尔（Emma C. Carroll）、罗莎莉·E·劳伦斯（Rosalie E. Lawrence）、杰森·E·格斯维基（Jason E. Gestwicki）、杰西卡·E·雷克斯赫（Jessica E. Rexach）、戴维·S·艾森伯格（David S. Eisenberg）、尼古拉斯·M·卡南（Nicholas M. Kanaan）、丹尼尔·R·索斯沃思（Daniel R. Southworth）、约翰·D·格罗斯（John D. Gross）、李干（Li Gan）、丹妮尔·L·斯旺尼（Danielle L. Swaney）和马丁·坎普曼（Martin Kampmann）所著《诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中的CRISPR筛选揭示了tau蛋白稳态的原理》，发表于2026年1月28日《细胞》杂志。DOI：10.1016/j.cell.2025.12.038
该研究得到了雨水慈善基金会/陶氏联盟、美国国立卫生研究院及其他机构的资助。
