一种快速衰老的鱼类揭示了肾脏衰老的机理——以及一种常见药物如何减缓这种损伤。
《国际肾脏杂志》发表的一项新研究显示，SGLT2抑制剂类药物有助于防止非洲青鳉鱼肾脏结构与功能随年龄增长而受损。这种小型脊椎动物仅需数月便可走完一生，为研究人员提供了难得的机会，得以高速观察衰老过程。研究结果有助于阐明这些药物为人类肾脏和心脏提供强效保护的生物学机制，其效果远超其原本控制血糖的作用。
研究结果还证实，非洲青鳉鱼可作为一种强效的新型研究模型，用于了解器官如何衰老，以及测试有助于在晚年维持器官功能的治疗方法。
数月内重现人类肾脏衰老过程的鱼类
非洲青鳉鱼是已知脊椎动物中衰老速度最快的物种之一，其完整生命周期仅有四至六个月。在此项研究中，由来自MDI生物实验室、汉诺威医学院和科尔比学院的13名研究人员组成的国际团队发现，随着时间推移，该鱼类的肾脏会发生一系列变化，这些变化与人类衰老过程中出现的肾脏变化极为相似。
随着鱼类年龄的增长，它们的肾脏会逐渐失去微小血管，滤过屏障出现损伤，炎症水平升高，且肾脏细胞产生和管理能量的方式也受到干扰。这些变化在人类肾脏衰老与疾病中亦是公认的特征。
由于这种鱼类能在短时间内历经数十年类似人类肾脏的衰老过程，研究人员得以全程观察这一衰老进程，并相较于在老鼠等寿命更长的动物身上进行实验，能以更快的速度测试干预手段。
普通药物显现全新保护功效
在确认了青鳉鱼能精准模拟肾脏衰老过程后，研究人员进一步探究了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂所产生的影响。这类药物被广泛用于治疗糖尿病相关心脏病及慢性肾病。
研究资深作者、MDI 生物实验室主任赫尔曼·哈勒 (Hermann Haller) 医学博士表示：“我们已经知道，这些药物对患有糖尿病和未患糖尿病的患者的心脏和肾脏都有保护作用，但其作用机制尚不明确。”
使用SGLT2抑制剂处理的鱼类，在衰老过程中肾脏更为健康。其肾脏保留了更为密集的毛细血管网络，维持了更强的滤过屏障功能，且肾细胞内的能量生成也更为稳定。
该疗法还有助于维持不同肾细胞类型之间的交流，并在基因表达层面减少与年龄相关的炎症活动。
哈勒表示：“综合来看，这些上游效应为临床观察结果提供了生物学层面的解释，即SGLT2抑制剂所带来的益处往往超越单纯控糖所能达到的预期效果。”“这有助于解释为何此类药物能在不同患者群体中持续降低肾脏及心血管事件的发生风险。”
保护血管与细胞能量
在未经处理的鱼类体内，肾功能衰退的主要诱因是毛细血管的逐渐丧失，这一过程被称为血管稀疏化。随着这些微小血管的消失，肾脏细胞不再依赖以线粒体为基础的高效产能方式，转而更多地依赖效率较低的备用途径。
相比之下，接受过钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗的鱼类肾脏，其毛细血管网络更为健康，基因活动模式也与年轻动物更为接近。这些“年轻化的转录特征”与能量代谢的改善和炎症水平的降低息息相关。
加速具有人类影响力的衰老研究
该研究的第一作者、医学博士阿纳斯塔西娅·保尔曼（Anastasia Paulmann）曾是MDI生物实验室的博士后研究员，同时还在汉诺威医学院担任临床职务。她在实验室的凯瑟琳·W·戴维斯（Kathryn W. Davis）再生生物学与衰老研究中心建立并培育了新的青鳉鱼种群。保尔曼表示，该模型为研究衰老提供了一种更快、更实用的方法，且与人类健康直接相关。
保罗曼表示：“在像我们使用的这种快速衰老的青鳉鱼模型中，如此清晰地观察到这些效应，着实令人惊叹。”“最令我印象深刻的是，一种看似简单的药物，竟能对肾脏内众多相互关联的系统产生作用——从血管和能量代谢，到炎症反应和整体功能，无一不受影响。”
该模型能让研究人员在数月内观察到肾脏数十年的老化过程，为测试现有疗法和实验性疗法如何随时间影响器官韧性搭建了实用通道。这一方法有助于在进入人体临床试验之前，确定最有前景的治疗方案。
研究团队目前正计划开展后续研究，以探究在已发生年龄相关性损伤后，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂能否助力修复肾脏组织，以及治疗时机和疗程如何影响长期疗效。
参考文献：安娜斯塔西娅·保尔曼（Anastasia Paulmann）、马修·D·考克斯（Matthew D. Cox）、汤姆·鲍尔（Tom Boewer）、汉娜·M·萨默斯（Hannah M. Somers）、希思·富卡（Heath Fuqua）、瑞安·P·西曼（Ryan P. Seaman）、乔尔·H·格拉贝尔（Joel H. Graber）、安查尔·马哈詹（Anchal Mahajan）、科里·P·约翰逊（Cory P. Johnson）、劳拉·L·贝弗利-斯塔格斯（Laura L. Beverly-Staggs）、索尼娅·桑迪（Sonia Sandhi）、海科·申克（Heiko Schenk）和赫尔曼·哈勒（Hermann Haller）于2025年12月23日发表于《国际肾脏杂志》（Kidney International）的《钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制可改善与年龄相关的肾脏微血管稀疏》。DOI：10.1016/j.kint.2025.12.011
未来，这项工作将得到 MDI 生物实验室扩建的实验室设施的支持，作为该机构 MDI 生物科学计划的一部分，该计划专注于将基础研究发现转化为改善人类健康的策略。
本研究得到了美国国立卫生研究院（P30GM154610、P20GM203423）、莫里斯探索基金、斯科特·R·麦肯齐基金会以及MDI生物实验室的支持。
