一项重要的国际研究表明，增加一种天然存在的分子可帮助恢复阿尔茨海默病动物模型的记忆功能。这一发现为开发阿尔茨海默病新疗法带来了希望。
阿尔茨海默病（AD）是引发痴呆症的最常见病因，全球有近4000万人受其影响。随着病情的进展，患者会逐渐丧失记忆、认知能力以及生活自理能力。尽管历经数十年的深入研究，目前仍无有效疗法能够阻止或逆转该疾病的潜在病理进程。
阿尔茨海默病（AD）中导致脑功能失常的关键因素之一是tau蛋白。在正常状态下，tau蛋白有助于维持神经元内部结构，支撑运输系统，使神经细胞得以正常运作。然而，在阿尔茨海默病中，tau蛋白发生异常改变并开始聚集。这些聚集体干扰了正常的细胞运输，损害神经元，最终导致记忆力受损。
如今，一个国际科研团队发现了一种此前尚未被认知的、可保护大脑免于退化的方法。他们的研究表明，提高天然分子NAD⁺的水平，可抵消与阿尔茨海默病相关的神经损伤。该研究已发表于《科学进展》杂志。
此次合作由挪威奥斯陆大学及阿克胡斯大学医院的埃万德罗·费方副教授牵头，携手中国暨南大学的罗俊红教授以及葡萄牙米尼奥大学的乔安娜·M·席尔瓦副教授共同开展。
NAD⁺如何助力大脑健康
氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是一种参与细胞能量代谢的关键分子，对于神经元应对压力的能力至关重要。随着年龄增长，人体内NAD⁺水平会自然下降，而在多种神经退行性疾病中，其含量更会进一步显著降低。
第一作者艾瑞雪（Alice Ruixue Ai）解释道：“先前的研究表明，利用烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN）等前体化合物来提升烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平，可在阿尔茨海默病动物模型及早期临床研究中产生有益效果。然而，引发这些效果的生物过程仍鲜为人知。”
最新研究表明，NAD⁺通过一条先前未被发现的RNA剪接途径发挥作用。该途径受一种名为EVA1C的蛋白质调控，该蛋白质在RNA剪接过程中起着至关重要的作用。RNA剪接使单个基因能够生成蛋白质的多种异构体，且其中一种异构体可能对其他异构体产生独特影响。该途径的调控异常是最近被确认的阿尔茨海默病（AD）风险因素之一。
研究人员发现，当烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平升高时，EVA1C有助于纠正RNA剪接中的错误。这一修复过程改善了数百个基因的功能，其中许多基因对大脑健康至关重要，有助于逆转由tau蛋白引起的神经退行性损伤。
从线虫到小鼠再到人类大脑的跨物种验证
为证实这一机制所产生的影响，研究人员采用了一种综合方法，其中包括计算机预测以及在蠕虫、小鼠等不同动物模型和人类脑组织样本中进行的验证。
他们首先在一种特定线虫体内发现了与年龄相关的RNA剪接变化。他们发现，添加NAD⁺能够纠正由毒性tau蛋白引起的剪接问题。在具有tau相关突变的小鼠中，NAD⁺补充剂改善了RNA剪接，恢复了大脑功能，并增强了记忆力。“值得注意的是，我们发现当EVA1C基因被敲低时，这些益处便不复存在，这证实了EVA1C对于NAD⁺介导的神经保护作用至关重要，”副教授埃万德罗·费·方-斯塔维姆（Evandro Fei Fang-Stavem）说道。
与这些动物研究结果相一致的是，在早期阿尔茨海默病患者的大脑细胞中，EVA1C水平显著降低。
利用人工智能揭示其机理
为进一步探究EVA1C的作用机制，研究团队借助人工智能驱动的平台，对蛋白质间的相互作用模式展开预测，并分析了来自数百万种蛋白质的结构、序列及进化数据。
该分析表明，NAD⁺可促进一种特定形式的EVA1C生成，这种形式的EVA1C能够高效地与关键蛋白质结合，而这些蛋白质在蛋白质折叠和清除过程中起着核心作用。这一关联将代谢稳态、RNA剪接过程和蛋白质调控这三个在阿尔茨海默病中严重受损的过程紧密联系在了一起。
迈向阿尔茨海默病新疗法
本研究通过建立烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）与 EVA1C 之间的关联，为开发新型疗法以及优化人体内 NAD⁺ 增强策略奠定了基础。
艾表示：“我们认为，维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平有助于保持神经元特性，延缓认知衰退，为联合治疗改善RNA剪接铺平道路。”
参考文献：鲁雪爱（Ruixue Ai）、毛立鹏（Lipeng Mao）、金旭瑞（Xurui Jin）、卡洛斯·坎波斯-马克斯（Carlos Campos-Marques）、张世奇（Shi-qi Zhang）、潘俊平（Junping Pan）、玛丽亚·何塞·拉加托斯-多纳特（Maria Jose Lagartos-Donate）、曹淑琴（Shu-Qin Cao）、贝亚特丽斯·巴罗斯-桑托斯（Beatriz Barros-Santos）、丽塔·诺布雷加-马丁斯（Rita Nóbrega-Martins）、菲利波斯·卡察伊蒂斯（Filippos Katsaitis）、杨光（Guang Yang）、谢成龙（Chenglong Xie）、康雄斌（Xiongbin Kang）、王平杰（Pingjie Wang）、马努埃莱·诺韦洛（Manuele Novello）、胡杨（Yang Hu）、琳达·希尔迪加德·伯格森（Linda Hildegard Bergersen）、乔恩·斯托姆-马西森（Jon Storm-Mathisen）、黑田英人（Hidehito Kuroyanagi）、贝亚特丽斯·埃斯科瓦尔-唐塞尔（Beatriz Escobar-Doncel）、诺埃米·比利亚塞卡·冈萨雷斯（Noemí Villaseca González）、法鲁赫·阿巴斯·乔杜里（Farrukh Abbas Chaudhry）、王泽元（Zeyuan Wang）、张强（Qiang Zhang）、陆光（Guang Lu）、伊奥尼斯·索蒂罗普洛斯（Ioannis Sotiropoulos）、牛章明（Zhangming Niu）、陈国兵（Guobing Chen）、拉吉夫库马尔·拉文德兰·奈尔（Rajeevkumar Raveendran Nair）、乔安娜·玛格丽达·席尔瓦（Joana Margarida Silva）、奥斯卡·俊宏·罗（Oscar Junhong Luo）和范范德罗·费（Evandro Fei Fang）于2025年11月7日发表于《科学进展》（Science Advances）的论文《NAD+通过调控EVA1C差异选择性RNA剪接逆转阿尔茨海默病神经功能缺损》。DOI：10.1126/sciadv.ady9811
