科学家发现胶质母细胞瘤细胞状态转换与治疗耐药性的隐藏规律

胶质母细胞瘤是最致命脑癌之一，部分原因在于其细胞能改变身份以在治疗中存活。两项发表于 Nature 的研究揭示，这些变化遵循可预测的模式，可能为降低肿瘤侵袭性提供新路径。

EMBL、德国癌症研究中心（DKFZ）与 Wellcome Sanger Institute 的研究人员发现，胶质母细胞瘤细胞按特定分子规则在不同状态间转换。部分细胞类似神经元，部分具有干细胞特征，部分进入侵袭性损伤样状态。这种灵活性称为细胞可塑性（cellular plasticity），有助于肿瘤抵抗治疗。

绘制脑癌的隐藏模式

为研究这些变化，科学家分析了 12 名患者肿瘤的 DNA、RNA 与表观遗传信息，构建了目前最全面的胶质母细胞瘤分子图谱之一。

Wellcome Sanger Institute 的 Omer Bayraktar 表示，研究回到起点，假设对该疾病一无所知，通过定量方法重建癌细胞在胶质母细胞瘤中的行为。

EMBL Heidelberg 与 DKFZ 的 Oliver Stegle 表示，研究旨在确定是否存在特定规则系统决定细胞状态转换，并进一步追问何种因素驱动这些规则。

分析显示，癌细胞在状态间沿重复路径转换，而非随机切换。不同细胞状态在肿瘤内占据特定区域，研究团队利用实验室培养的肿瘤类器官确认了这一模式。

Bayraktar 解释，整合单细胞数据与空间转录组数据后发现，癌细胞状态具有精细且高度特异的空间架构，且该架构存在于所研究的每一名患者的每一个胶质母细胞瘤肿瘤中。

AI 揭示分子调控机制

研究人员随后检查了逾 100 万个患者来源胶质母细胞瘤细胞中的基因调控。利用深度学习工具 scDORI，他们识别出影响癌细胞状态转换的分子调节因子。部分调节因子起保护作用，使细胞维持在相对稳定状态并限制其可塑性。

Stegle 表示，肿瘤会围绕自身调控程序产生近乎无穷的变异。与其仅将异质性视为障碍，不如利用 AI 从中学习并提取决定细胞命运选择的规则。

研究结果表明，操纵少量调节因子可能将癌细胞重定向至侵袭性较低的状态。

DKFZ 的 Moritz Mall 表示，其前提之一是理解这些规则后，不仅能观察细胞行为，还能改变细胞行为，或许可重编程细胞并推动其进入恶性程度更低、危险性更小的状态。

重编程肿瘤细胞显示潜力

实验支持这一可能性。提高 MYT1L 的活性可降低患者来源胶质母细胞瘤细胞的细胞可塑性与恶性特征。移植这些修饰肿瘤细胞的小鼠比接受对照细胞的小鼠存活更久。

Mall 解释，MYT1L 的结果值得关注，但发现远不止于此。该方法预测了所有主要肿瘤细胞状态的调节因子，并通过实验验证这些预测。仅操纵少量调节因子即可将肿瘤细胞引导至特定状态。

临床治疗仍属未来可能，但研究人员已将该方法应用于其他癌症与脑部疾病。

Mall 表示，借助该图谱与新的 AI 工具，研究识别出新的调控序列，有望在肿瘤特异性环境中驱动特定细胞状态。该框架可应用于更多问题与癌症。

参考文献：

Grant de Jong 等，A spatiotemporal cancer cell trajectory underlies glioblastoma heterogeneity，Nature，2026 年 11 月 4 日，DOI: 10.1038/s41586-026-11234-8

Manu Saraswat 等，Decoding the regulatory programs governing glioblastoma plasticity，Nature，2026 年 11 月 4 日，DOI: 10.1038/s41586-026-11177-0