耶鲁大学的研究人员创造了一种名为“Ochre”的基因组重编程生物体，它能够生产具有新颖特性的合成蛋白质，为医学、生物技术和工业领域的突破性应用开辟了道路。

耶鲁大学的合成生物学家利用他们开发的细胞平台，成功改写了生物的遗传密码，创造出一种新型基因组重编码生物（GRO），这种生物仅含有一个终止密码子。研究人员表示，这些合成蛋白有望应用于无数医疗和工业领域，从而造福社会与人类健康。

《自然》杂志上发表的一项新研究描述了里程碑式的基因重组优化器（GRO）的创建，该优化器被称为“赭石”，它能将冗余（或“简并”）密码子完全压缩为一个密码子。密码子是DNA或RNA中三个核苷酸的序列，可编码特定的氨基酸，而氨基酸是蛋白质的生物化学组成单位。

“这项研究使我们能够提出关于基因密码可变性的基本问题，”耶鲁医学院分子、细胞与发育生物学教授及耶鲁文理学院生物医学工程学教授法伦·艾萨克（Farren Isaacs）说道，他也是该论文的联合资深作者。“研究还证明了改造基因密码的能力，即将多功能赋予蛋白质，引领可编程生物疗法和生物材料的新时代。”

在基因组重编码领域以往突破的基础上继续发展

这一具有里程碑意义的进展建立在团队于2013年发表在《科学》杂志上的一项研究之上，该研究描述了首个基因重组生物体的构建。在那项研究中，研究人员展示了保障基因工程生物体安全以及生产具有“非天然”或人造化学特性的新型合成蛋白质和生物材料的新方案。

赭石是在大肠杆菌中创建非冗余遗传密码的重要一步，特别是，它非常适合生产含有多种不同合成氨基酸的合成蛋白质。

耶鲁医学院细胞与分子生理学副教授、本研究共同资深作者杰西·赖内哈特称这项突破是“一项意义深远的全基因组工程，它基于 1000 多处精确编辑，其规模之大，远超我们以往所完成的任何工程壮举。”

莱因哈特（Rinehart）说:“这是一项激动人心的新平台技术，为生物技术在学术领域和商业领域的应用开辟了广阔的空间。我们想要增进对科学基础知识的理解，但我们同样希望能实现有益于社会的工业应用。”

密码子是DNA或RNA中三个核苷酸的序列，起着蛋白质合成的“说明书”的作用，指导细胞向不断增长的蛋白质链中添加20种天然氨基酸中的哪一种（或者，在“终止”密码子的情况下，发出终止蛋白质合成的信号）。在这一过程中，即翻译过程中，信使核糖核酸（mRNA）携带的遗传信息通过遗传密码不仅决定了氨基酸的顺序，还决定了这一过程何时开始和停止。

为新功能重新编程遗传密码

迈克尔·格罗姆（Michael Grome）是耶鲁大学分子、细胞与发育生物学专业的博士后研究员，也是本研究的第一作者，他将密码子比作生命遗传配方中句子里的三字母单词。他说，在细胞内，核糖体就像3D打印机一样读取这个配方。每个单词都会从构成蛋白质的20种天然氨基酸列表中调用一种“成分”氨基酸。

格洛姆（Grome）说：“其中有很多单词是相等的，或者说是同义词。”“我们的目的是增加更多用于合成蛋白质的成分，所以我们把三个表示‘停止’的单词合成了一个。我们去掉了两个单词，然后对细胞进行了重新设计，使其能够‘释放’出用于新功能的单词。然后，我们设计出一个细胞，使其能够识别该单词并表达出新的意思，以代表一种新的成分。”

具体而言，研究人员消除了三个终止密码子中的两个，这两个密码子原本的作用是终止蛋白质的合成。经过重新编码的基因组将四个密码子重新分配为非简并功能，其中包括两个重新编码的终止密码子，它们专门用于将非标准或非天然氨基酸编码到蛋白质中。除了需要对整个基因组进行数千次精确编辑外，这项工作还需要人工智能指导设计和重新构建必要的蛋白质和RNA翻译因子，以创造出一种能够将两种非标准氨基酸纳入其“食谱”的菌株。这些非标准氨基酸赋予了蛋白质多种新的特性，例如，可降低免疫原性（一种物质在体内诱导免疫反应的能力）的可编程生物制剂，或导电性增强的生物材料。

这些研究成果是耶鲁大学生物医学研究院西校区两个实验室多年记录工作的结晶。莱因哈特和艾萨克斯自2010年起开始合作，当时他们在相邻的实验室工作。艾萨克斯长期以来一直对基因工程感兴趣——正如他所说，这非常像建筑师规划和改建建筑。莱因哈特的研究聚焦于蛋白质——它们是如何生成的，以及如何为它们发挥作用创造条件。

莱因哈特说：“我们意识到，我们的专业技术具有互补性，而且这两个实验室都具备一系列广泛的专业技术和能力。”

艾萨克斯对他所描述的这种新平台可能实现的、具有潜在“杀手锏”意义的可编程蛋白质生物制剂的应用感到兴奋。其中一种应用涉及利用合成化学手段设计蛋白质药物，以降低给药频率或减轻不良的免疫反应。该团队在2022年的一项研究中报告了使用其第一代GRO的此类应用。在该研究中，他们将非标准氨基酸编码到蛋白质中，证明了这是一种更安全、可控的方法，可以精确调整蛋白质生物制剂的半衰期。

新型赭石细胞扩展了这些功能，可用于构建多功能生物制剂。艾萨克和莱因哈特目前担任耶鲁生物技术衍生公司Pear Bio的顾问，该公司已获得该技术授权，用于商业化生产可编程生物制剂。

参考文献：《通过一种终止密码子对基因组进行重编码的工程生物体》，作者：迈克尔·W·格洛姆、迈克尔·T·A·阮、丹尼尔·W·穆南、凯尔·莫勒、凯布龙·古拉拉、沈奇·王、科林·海默兹、本杰明·J·斯滕顿、曹云腾、费利克斯·拉德福德、玛雅·科尔纳伊、杰敏·帕特尔、迈莎·普洛梅、斯韦特兰娜·罗古利娜、大卫·索赞斯基、杰西·托尔多夫、杰西·赖内哈特和法伦·J·艾萨克斯，发表于2025年2月5日，期刊《自然》。数字对象唯一标识符：10.1038/s41586-024-08501-x