加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的抗病毒药物发现(AViDD)中心正在率先开发强效药物候选产品，以预防未来的冠状病毒大流行。

加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的研究人员开发出了新的候选药物，这些药物在对抗导致新冠肺炎的病毒以及其他可能引发未来大流行的冠状病毒方面显示出巨大潜力。

在临床前研究中，这些化合物在对抗SARS-CoV-2病毒和中东呼吸综合征（MERS）病毒方面表现优于Paxlovid，而中东呼吸综合征是一种在全球范围内引发致命疫情的病原体。

“在三年内，我们从头至尾，以一家制药公司的速度开发出了针对一种全新病原体的候选药物，”加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）药物化学教授、4月23日发表于《科学进展》（Science Advances）的论文的合著者之一查尔斯·克雷克（Charles Craik）博士说道。

克雷克说：“这些化合物通常可以抑制冠状病毒，让我们在应对下一次大流行病时占得先机。我们需要完成它们的研究，进入临床试验阶段。”

这项工作曾获得国家过敏与传染病研究所 (NIAID) 的资助，旨在为下一次冠状病毒流行病做准备——这是制药公司大多已放弃的工作。但加州大学旧金山分校获得的资助此后已被终止，该小组研发的抗病毒药物候选药物前景不明。

这一发现来自加州大学旧金山分校（UCSF）流行性病原体抗病毒药物发现（AViDD）中心，该中心资助了加州大学旧金山分校及其他机构数百名科学家的研究工作。它是NIAD于2022年创建的九个中心之一，旨在加强国家对大流行的防范能力。

从虚拟到现实世界中的药物候选物

三年前，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）抗病毒药物发现（Antiviral Drug Discovery，AViDD）项目资助极大地推进了加州大学旧金山分校定量生物科学研究所（Quantitative Biosciences Institute，QBI）冠状病毒研究小组（Coronavirus Research Group，QCRG）的工作。QCRG由QBI所长内万·克罗根（Nevan Krogan）博士于2020年创立，汇集了来自全球40多家机构的800名科学家。

凭借这一团队，他从加州大学旧金山分校 (UCSF)、格拉德斯通研究所 (Gladstone Institutes) 以及包括西奈山医院 (Mount Sinai)、西北大学 (Northwestern)、麻省理工学院 (MIT)、多伦多大学 (University of Toronto)、阿尔伯塔大学 (University of Alberta)、伦敦大学学院 (University College London)、巴斯德研究所 (Institut Pasteur) 等在内的众多国内和国际机构麾下的 43 个实验室中召集了数百名科学家，并成功获得了国家九项 AViDD 中心研究资助中的一项。

“COVID 疫情让我们警醒，促使我们动用一切资源和专业知识来研发新疗法，并为应对未来大流行病做好准备，”加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）细胞与分子药理学教授、论文合著者、传染病生物学领域顶尖专家克罗根（Krogan）说道，“现在岌岌可危的 AViDD 资金本可以帮助我们在创纪录的时间内研发出强效且必要的抗病毒药物。”

针对这一可能导致发现新型冠状病毒药物候选物的研究项目，拥有设计抗艾滋病病毒药物经验的克雷克（Craik）与加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的布莱恩·肖伊切特（Brian Shoichet）博士、亚当·伦斯洛（Adam Renslo）博士、克利门特·维尔巴（Kliment Verba）博士和克罗甘（Krogan）博士的实验室以及梅拉妮·奥特（Melanie Ott）博士（格拉德斯通研究所）展开了合作。

该团队聚焦于主要蛋白酶（MPro），这是一种酶或蛋白酶，能将蛋白质分解成小块，就像一把分子剪刀。SARS-CoV-2利用MPro将病毒蛋白质修剪成可用部分，然后病毒利用这些部分在人类细胞中复制。病毒蛋白酶常常是抗病毒药物研发的目标，最著名的例子是HIV抗病毒药物。

肖伊切特的分子对接程序是一个虚拟系统，用于测试不同分子与蛋白质之间的相互作用，该程序帮助研究团队从数百万种分子结构中确定了数十种能轻微阻断MPro（真实药物候选分子的研发起点）的分子结构。

然后，伦斯洛实验室根据这些虚拟分子合成了数百种新分子，克莱克实验室则对这些新分子在实验室中进行了针对MPro的测试。

克雷克说：“我们花了18个月的时间，反复试验各种能很好地与MPro结合的分子，但这些分子在阻断MPro方面的表现仍然很平庸。我们的进展停滞不前。必须有所取舍。”

阻断病毒剪刀

伦斯洛（Renslo）的两名博士后研究人员——吉勒斯·德戈特（Gilles DeGotte）博士和卢卡·利扎德罗（Luca Lizzadro）博士负责设计和在实验室合成这些新的分子。伦斯洛也是这篇论文的共同通讯作者，他说，这项任务“在制药业中，会分配给一支规模更大的药物化学家团队来完成”。

利扎德罗（Lizzadro）改进了合成（如同配方）这些分子的方法，并找到了一种方法，让这些分子更牢固地嵌入到MPro的“活性位点”中，从而阻断其切割蛋白质的能力，就像强行撑开一把剪刀。

与此同时，德戈特利用“点击化学”进一步改善了分子与 MPro 的契合度。这涉及引入一种分子适配器，以便更容易地将不同的化学形状替换到每个新的药物候选物上。

克莱克实验室（Craik Lab）的博士后研究员泰勒·德托马西（Tyler Detomasi）博士表明，在两种名为AVI-4516和AVI-4773的分子中，分子衔接器本身已结合到MPro活性位点。这些分子不仅与MPro完美匹配，而且它们还被牢牢固定在剪刀口内。

幸运的是，AVI-4516和AVI-4773并没有抑制任何对人体健康至关重要的人体蛋白酶。维尔巴（Verba）的实验室生成了与MPro结合的化合物的原子尺度图像，这有助于研究团队优化匹配度，并证明它们永久性地滞留在病毒酶内部。

“这是我们的转机，让我们发现了一些非常特别的分子，”克雷克说，“这些分子只有在病毒蛋白酶内部时才会发生反应，而不会对我们自身的人蛋白酶产生反应，这让我们有希望认为它们在人体内产生的副作用可能最小。”

新一代有效的抗病毒药

随着对AVI-4516和AVI-4773有效阻断MPro的信心增强，病毒学家奥特首先在培养皿中，然后在小白鼠身上，对它们进行了抗活SARS-CoV-2病毒的测试。

至此，奥特已经测试了数百种SARS-CoV-2候选药物。

“通常，对抗病毒就极具挑战性，更不用说SARS-CoV-2病毒了，但就从消除感染的角度来看，这些新化合物是我们见过的最好的化合物之一，如果不是最好的话，”本文的共同通讯作者奥特（Ott）表示。

这两种候选药物作为疾病疗法前景可期。它们能有效阻断目标；在体内高效运行，确保抵达目标；至少在小白鼠身上，它们看起来是安全的。

在一项引人入胜的后续实验中，这种分子的进一步优化版本有效地阻止了包括德尔塔变异株在内的SARS-CoV-2变异株，以及中东呼吸综合征冠状病毒（一种不太常见但更为致命的冠状病毒）。

研究团队认为，他们的候选药物一旦通过临床试验证明对人体安全，就可以“备用”，随时准备对抗下一场冠状病毒大流行。

伦斯洛（Renslo）说：“这些化合物易于修改，也应该容易制造。""AViDD使我们能够为重要的一类病毒病原体发现重要的新对策。我们必须坚持把这个项目做完，进行临床研究，以确保我们为下一次大流行病做好更充分的准备。”

参考文献：泰勒·C·德托马西、吉勒斯·德戈特、黄思杰、拉胡尔·K·苏里万西、艾米·迪亚洛、卢卡·利扎德罗、弗朗西斯科·J·扎特罗-贝林乔恩、塔哈·Y·塔哈、李家鹏、艾丽西亚·L·理查兹、埃里克·R·汉茨、扎因·阿拉姆、毛里西奥·蒙塔诺、玛丽亚·麦卡维特-马尔维多、拉杰什·甘佩纳、詹姆斯·R·帕特里奇、加伦·J·科里、松井裕介、安娜玛丽·F·查瓦特、伊莎贝拉·S·格伦、朱莉娅·罗斯克兰斯、耶斯拉尔·L·雷瓦尔德、达西尔·安德森、贾德·F·胡尔特奎斯特、米歇尔·R·阿金、R·杰弗里·内茨、丹妮尔·L·斯韦尼、内万·J·克罗甘、布莱恩·K·绍伊切特、克利门特·A·维尔巴、梅拉妮·奥特、亚当·R·伦斯洛和查尔斯·S·克雷克，2025年4月23日发表于《科学进展》的“基于结构的具有高生物利用度、共价结合、广谱冠状病毒MPro抑制剂的发现及其强大的体内功效”。DOI：10.1126/sciadv.adt7836

本研究得到了美国国家过敏与传染病研究所 (NIAID) 抗病毒药物发现 (AViDD) 项目 U19AI171110 基金、其他 NIAID 合同（75N93019D00021、75N93023F00001、HHSN272201800007I）、美国国立卫生研究院院内研究项目、罗登贝里基金会、P. 和 E. 塔夫特以及格拉德斯通研究所的支持。

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