研究人员发现了心肌梗死后心脏受损的一个令人惊讶的诱因：受损区域附近存活的心肌细胞因机械压力而发炎，而非如先前认为的因免疫细胞发炎。

这些心肌细胞会破裂并泄漏DNA，从而引发破坏性的免疫反应。这一突破挑战了长期以来的假设，并为预防心力衰竭提供了新的策略，即通过平复这些压力过大的心肌细胞和阻断特定的炎症信号来实现。

缺血性心脏病是全球首要死因。它通常始于“心脏病发作”，医学上称为心肌梗死，即心脏某部分的血流被阻断时发生。这种循环不畅会导致心肌组织死亡，引发剧烈炎症、心脏壁结构改变，最终导致心力衰竭。

尽管炎症在此过程中起着关键作用，但抗炎药在预防心力衰竭方面并未见效。因此，抗炎药并未在心脏病发作后常规使用。研究人员怀疑，这可能是因为尚未确定最关键的炎症通路和细胞靶点。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校的一个研究团队发现了一种之前不为人知的心脏炎症机制。该研究团队由生物工程和医学副教授、苏尔皮西奥心血管中心心脏病专家凯文·金博士领导。他们的发现可能为旨在阻止心脏病发作发展为心力衰竭的治疗方法开辟新的可能性。

令人惊讶的部位出现炎症

通常认为，心肌梗死后炎症是由中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞引起的，这些免疫细胞涌入受损的心肌组织，并对濒死细胞的碎片作出反应。但加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的研究小组发现了一个意想不到的现象：强烈的炎症反应（特别是I型干扰素（IFN）信号的激活）并非发生在受损区域本身。相反，它发生在“边缘区”，即梗死周围区域，那里的心肌细胞仍然存活。

梗死心脏的边界区是一个引人入胜却又研究不足的区域。这里是存活的心肌细胞在与濒临死亡的邻细胞断开连接后试图保持稳定甚至增殖的地方。然而，遗憾的是，事实证明边界区是一个具有挑战性的研究区域，因为其不易与心脏的其他部分分离。研究人员使用他们最近报道的基于单细胞RNA测序和空间转录组学的方法克服了这一障碍，该方法可根据边界区细胞的基因表达模式识别这些细胞。

利用基因技术解码细胞行为

为了确定哪种细胞类型会引发边界区炎症，研究团队创建了一个条件性基因敲除小鼠库，其中每种小鼠的不同细胞类型均无法启动干扰素（IFN）信号。令人惊讶的是，名为心肌细胞的心脏肌肉细胞是边界区IFN信号的主要启动者。他们发现，边界区受到机械压力的心肌细胞经常发生核膜破裂，导致核DNA逸出并被胞质DNA传感器检测到，从而激活IFN信号。这反过来又会导致心脏壁机械强度减弱，使其容易发生扩张、变薄和破裂，这为研究团队先前报告的关于缺乏IFN反应的小鼠在心肌梗死（MI）后存活率提高的观察结果提供了机制解释。

新靶点或可预防心力衰竭

“在医院里，我们每天都要接诊心肌梗死和心力衰竭的患者。对于心肌梗死，新的治疗靶点有可能预防心力衰竭的发生，因此具有极其重要的意义，”金博士（该研究的资深作者，加州大学圣地亚哥分校舒其年基因雷生物工程与心脏病学系教师）说道。

仍有许多问题有待解答，但新发现为预防心肌梗死后的心力衰竭提供了有前景的策略。这些策略包括减轻梗死边缘区的机械应力、阻断DNA感应通路和抑制I型干扰素（IFN）信号传导——这些可能是保护心脏在恢复期间不受损的关键步骤。

参考文献：V. K. Ninh、D. M. Calcagno、J. D. Yu、B. Zhang、N. Taghdiri、R. Sehgal、J. M. Mesfin、C. J. Chen、K. Kalhor、A. Toomu、J. M. Duran、E. Adler、J. Hu、K. Zhang、K. L. Christman、Z. Fu、B. Bintu和K. R. King于2024年8月28日在《自然》杂志上发表的“损伤边界区I型干扰素的空间聚集反应”。DOI：10.1038/s41586-024-07806-1

本研究部分资金来自美国国家卫生研究院（NIH）DP2新创新者奖。

本文最早于2024年9月发布。

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