大约十年前，新一代减肥药承诺能带来一个更苗条、更健康的未来。但有一个陷阱：虽然这些药物有助于减脂，但也会导致肌肉质量流失。
现在，科学家可能即将取得突破。魏茨曼科学研究所的阿坦·格罗斯教授及其团队偶然发现了一种在肌肉细胞中起关键代谢作用的蛋白质——MTCH2，简称“Mitch”。当他们在小白鼠身上关闭Mitch基因时，令人惊讶的事情发生了。这些小白鼠不但不会发胖，而且耐力大增，这都得益于代谢活动的显著提升。
基于这一研究成果，格罗斯（Gross）的团队最近将研究更进一步。在《欧洲分子生物学组织期刊》（The EMBO Journal）上发表的一项新研究中，他们发现，在人类细胞中关闭Mitch也可以加速脂肪和碳水化合物的燃烧。更令人兴奋的是，它完全阻止了新脂肪细胞的形成。
回到小白鼠实验，结果同样令人印象深刻。小白鼠不仅避免了体重增加，还实际上长出了更多的肌肉纤维，而这些肌肉纤维众所周知会消耗大量氧气并增强耐力。
这些可喜的变化使压力测试和心功能测试结果有所改善，但也给研究人员留下了一个谜：抑制一种蛋白质的表达是如何使身体“抵御”肥胖，同时又提高肌肉耐力的？为了找到答案，他们研究了细胞的发电厂——微小的线粒体细胞器，它负责产生能量并驱动细胞代谢。
线粒体在代谢中的作用
仅通过观察线粒体的形状和在细胞内的分布，我们就能对其了解颇多。这些细胞器可以融合在一起，形成一个庞大的发电站网络，高效地生产能量，或者它们也可以作为单独的细胞器存在，此时它们的能量产生效率会降低。为了克服效率的降低，这些单独的细胞器必须以更高的速率利用多种能源——如脂肪、碳水化合物和蛋白质。
多年来，格罗斯 (Gross) 教授在魏茨曼科学研究所 (Weizmann) 免疫学与再生生物学系的研究团队发现，Mitch 除具有调节代谢的作用外，还是调控线粒体融合的关键因子之一，这一发现有助于我们了解实验中小白鼠的情况。但是，使 Mitch 失活能否在人类身上产生相似的效果呢？
在这项新研究中，由博士生萨比塔·乔拉西亚领导的研究人员通过基因工程手段删除了Mitch蛋白，并观察了人体细胞会出现什么变化。科学家发现，线粒体网络随之崩溃，细胞器分离，能量产生效率下降——细胞进入永久性的能量缺乏状态。这听起来可能像是噩梦般的情景，但有时能量缺乏和能量产生效率低下却是有益的——例如，当目标是抵消过度进食，或是刺激脂肪沉积的消耗并防止脂肪堆积时。
“在删除了Mitch后，我们每隔几个小时就会检查一次这对参与人体细胞代谢的100多种物质所产生的影响，”Chourasia解释道。“我们发现细胞呼吸增强了，细胞呼吸是细胞利用氧气从碳水化合物和脂肪等营养物质中产生能量的过程。这就解释了先前小鼠实验中肌肉耐力增强的原因。”
燃烧脂肪，而不仅仅是卡路里
为了提高呼吸速率，细胞需要更多的营养物质，这些营养物质在能量产生过程中起到燃料的作用。研究人员发现，由于燃料需求量大，他们删除了Mitch基因的人体细胞会“燃烧”更多的脂肪、碳水化合物和氨基酸等物质沉积物。此外，虽然普通细胞会利用更多的碳水化合物和蛋白质（而非脂肪）来产生能量，但缺少Mitch的细胞则主要依赖脂肪来产生能量和生长。“我们发现，删除Mitch基因会导致膜内脂肪含量大幅下降，”格罗斯（Gross）解释道，“同时，我们也看到，用于产生能量的脂肪物质有所增加，我们意识到，膜内的脂肪正在被分解用作燃料。换言之，我们的研究表明，Mitch基因决定了人体细胞内脂肪的走向。”
在下一阶段的研究中，研究人员发现Mitch在脂肪堆积方面的作用更为深远。由于已知肥胖女性的Mitch水平升高，研究人员推测这种蛋白质不仅对线粒体融合至关重要，而且对脂肪细胞分化也至关重要，在脂肪细胞分化过程中，前体细胞会积累脂肪并转化为成熟的脂肪细胞。
“当我们从始祖细胞中删除Mitch时，我们发现这些细胞所营造的环境不利于新脂肪的合成，”格罗斯解释道。“降低合成膜的能力会阻碍细胞的生长、发育，使其无法达到可以分化的程度。脂肪积累的过程需要大量的可用能量，但在没有Mitch的细胞中，能量会出现短缺。此外，分化所必需的基因表达受到抑制，而且该过程发生所必需的物质也出现短缺。因此，新的脂肪细胞分化会减少，脂肪积累也是如此。”
鉴于这些颇有希望的研究结果，格罗斯（Gross）的实验室目前正在与魏茨曼科学研究所的转化研究部门Bina合作，开展一项综合计划，以开发一种能够抑制Mitch的新型小分子，其或可有效治疗肥胖症。Bina负责发掘具有应用潜力的早期项目。该项目正在与耶达研发公司（Yeda Research and Development Company）合作进行，耶达研发公司是魏茨曼的技术转让部门。
参考文献：Sabita Chourasia、Christopher Petucci、Clarissa Shoffler、Dina Abbasian、Hu Wang、Xianlin Han、Ehud Sivan、Alexander Brandis、Tevie Mehlman、Sergey Malitsky、Maxim Itkin、Ayala Sharp、Ron Rotkopf、Bareket Dassa、Limor Regev、Yehudit Zaltsman和Atan Gross，“MTCH2控制能量需求和消耗，为脂肪生成过程中的合成代谢提供能量”，发表于2025年1月3日《欧洲分子生物学组织期刊》。DOI：10.1038/s44318-024-00335-7
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