加州大学圣地亚哥分校主导的一项研究发现，儿童早期接触细菌毒素大肠菌素与早发性结直肠癌发病率的上升有关，并在年轻患者体内发现了不同的DNA突变。这一发现表明，微生物从幼儿时期起就会影响患癌风险。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究团队发现了一种可能导致早发性结直肠癌发病率惊人上升的微生物因素：一种名为大肠菌素（colibactin）的细菌毒素。

大肠杆菌中的特定菌株寄生于结肠和直肠，并产生大肠菌素。这种毒素会破坏DNA，而新研究表明，儿童早期接触大肠菌素会在结肠细胞上留下持久的遗传“瘢痕”。这种独特的突变模式可能会极大增加50岁前罹患结直肠癌的风险。

4月23日发表在《自然》杂志上的一项研究，分析了来自11个不同癌症发病率的国家、罹患早发性与晚发性疾病的患者的981个结直肠癌肿瘤的基因组。研究人员发现，与大肠菌素相关的DNA突变模式在早发性病例中更为常见，尤其是40岁以下的成年人，其出现频率是70岁以后确诊患者的3.3倍。这些特定的突变在早发性结直肠癌发病率较高的国家也更为常见。

“这些突变模式是基因组中的一种历史记录，表明生命早期接触大肠菌素是引发早发性疾病的驱动力，”该研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校舒启淦-简力（Gene Lay）生物工程系和细胞与分子医学系教授路德米尔·亚历山德罗夫（Ludmil Alexandrov）说，他也是加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心（UC San Diego Moores Cancer Center）的成员，兼任桑福德干细胞健康与太空医学中心（Sanford Stem Cell Fitness and Space Medicine Center）副主任。

尽管包括亚历山德罗夫（Alexandrov）实验室的早期研究在内的先前研究已经确定，大约10%至15%的结直肠癌病例中存在与大肠菌素相关的突变，但这些研究要么侧重于晚发性病例，要么没有区分早发性疾病和晚发性疾病。这项最新研究首次证明，特别是在早发性病例中，与大肠菌素相关的突变明显增多。

这一趋势所隐含的意义令人警醒。结直肠癌曾一度被视为一种老年疾病，但现在至少在 27 个国家，年轻人患结直肠癌的比例正在上升。在过去 20 年里，50 岁以下成年人的结直肠癌发病率大约每十年翻一番。如果当前趋势持续下去，到 2030 年，结直肠癌预计将成为导致年轻人癌症死亡的首要原因。

迄今为止，激增背后的原因仍然不得而知。被诊断为结直肠癌的年轻人通常没有家族病史，也很少有肥胖或高血压等已知风险因素。这引发了人们对潜在的环境或微生物暴露因素的猜测——而这正是这项新研究直接调查的内容。

“当我们开始这个项目时，并没有打算专注于早发性结直肠癌，”该研究的共同第一作者、亚历山德罗夫实验室的前博士后研究员马科斯·迪亚斯-盖说。“我们最初的目标是研究全球结直肠癌的发病模式，以了解为什么有些国家的发病率远高于其他国家。但当我们深入研究这些数据时，一个最有趣且引人注目的发现就是，与大肠菌素相关的突变在早发性病例中出现的频率。”

据团队分析，大肠菌素的有害影响在早期就已开始显现。研究人员通过分子计时法测定了本研究中发现的每种突变特征，表明大肠菌素相关突变出现在肿瘤发展早期，这与先前的研究结果一致，即此类突变发生在生命的前10年内。本研究还揭示，在结直肠癌中，大肠菌素相关突变约占已知APC驱动突变的15%——APC驱动突变是一些最早出现的可直接促进癌症发展的遗传改变。

“如果有人在10岁之前就出现了其中一种驱动突变，”亚历山德罗夫解释道，“那么他们可能会提前几十年患上结直肠癌，40岁就发病，而不是60岁。”

换言之，产大肠杆菌素的细菌可能正在悄无声息地侵袭儿童的结肠，引起其DNA的分子变化，并且在出现任何症状之前，就有可能为结肠癌的发生埋下了伏笔。

亚历山德罗夫（Alexandrov）警告称，虽然他们的研究结果为这一假设提供了有力支持，但要确定因果关系，还需要进一步研究。

在以往突破的基础上

这项工作属于英国癌症研究中心资助的“癌症重大挑战”团队“突变图”的一部分，是亚历山德罗夫、迪亚斯-盖及其同事在过去几年不断推进的一系列研究中的最新里程碑。他们的专长在于解读由环境暴露（如紫外线辐射和细菌毒素）以及生活方式（如吸烟和饮酒）引起的DNA突变模式。每个因素都会在基因组中留下独特的遗传印记，即独特的突变特征，这有助于确定某些癌症的起源。

在癌症大挑战（Cancer Grand Challenges）资金的资助下，加州大学圣地亚哥分校、国际癌症研究机构（法国）和维康桑格研究所（英国）开展了长期合作，Mutographs团队阐明了全球范围内食管癌、肾癌以及头颈癌的突变过程。关于结直肠癌的这一最新研究结果，通过突变特征分析进一步加深了全球对癌症病因的理解。

研究人员系统地整理了数千个癌症基因组中的这些突变模式，一直努力发现之前未受到重视的癌症新病因。

亚历山德罗夫（Alexandrov）说：“我们研究的并不是每一个环境因素或行为都会在基因组上留下印记。”“但我们发现，大肠菌素就是能够留下印记的因素之一。在这种情况下，它的遗传印记似乎与年轻人的结直肠癌密切相关。

正在进行的工作

研究团队的最新发现引发了一系列新的问题。儿童是如何接触到产生大肠菌素细菌的？人们可以采取哪些措施来预防或减轻这种接触？某些环境、饮食或生活方式是否更易导致大肠菌素的产生？人们如何得知自己是否已发生这些突变？

研究团队正在调查几种假设，同时也在进一步探究大肠菌素与早发性结直肠癌风险之间的相关性。此外，他们正在探索是否可以利用益生菌安全地消除有害细菌菌株。他们还在开发早期检测试验，通过分析粪便样本中的大肠菌素相关突变来进行检测。

与此同时，该团队仍在全球范围内寻找与癌症相关的突变特征。在近期发表于《自然》杂志的研究中，该团队还发现，来自特定国家（尤其是阿根廷、巴西、哥伦比亚、俄罗斯和泰国）的结直肠癌，其某些突变特征有所增加。这表明当地的环境暴露因素也可能增加罹患癌症的风险。

“不同国家可能存在不同的未知原因，”迪亚兹-盖（Díaz-Gay）说道。他目前正在西班牙马德里西班牙国家癌症研究中心（CNIO）新建的实验室开展该研究的新阶段。“这可能为制定有针对性的、特定区域的预防策略开辟了可能性。”

亚历山德罗夫（Alexandrov）指出了这项研究更为深远的含义：许多癌症可能在确诊很久以前，就源于生命早期的环境或微生物暴露。

他说：“这改变了我们对癌症的看法。也许癌症的发生不仅仅与成年后的状况有关——癌症可能会受到生命早期事件的影响，甚至可能是头几年的影响。为了在全球范围内努力预防和治疗癌症，在这类研究上持续投资将是至关重要的，以免为时已晚。”

参考文献：《结直肠癌中突变过程的地理和年龄差异》，作者：马科斯·迪亚兹-盖、惠灵顿·多斯·桑托斯、莎拉·穆迪、玛丽亚·卡扎奇科娃、阿马尔·阿巴斯、克里斯托弗·D·斯蒂尔、拉维提加·万加拉、谢尔盖·森金、王婧玮、斯蒂芬·菲茨杰拉德、埃里克·N·伯格斯特龙、阿扎尔·罕德卡、布尔恰克·奥特鲁、贝努什·阿贝迪-阿德卡尼、阿娜·卡罗琳娜·德·卡瓦略、托马斯·卡蒂厄、里卡多·科尔特斯·卡多索·彭哈、瓦莱丽·加布里埃洛、普里西利亚·肖帕尔、克莉丝汀·卡雷拉、萨敏·奇玛、考利·拉蒂默、乔恩·W·蒂格、阿努什·穆克里亚、大卫·扎里泽、赖利·考克斯、莫妮克·阿尔伯特、拉里·夫塔旺西、史蒂文·加林格、雷扎·马莱克扎德、艾哈迈德雷扎·尼亚瓦拉尼、马尔科·米拉迪诺夫、卡特琳娜·埃里克、萨莎·米洛什杰维奇、素丽蓬·桑格拉让、玛丽亚·保拉·库拉多、塞缪尔·阿吉亚尔、鲁伊·曼努埃尔·雷斯、莫尼斯·塔丁·雷斯、路易斯·古斯塔沃·罗马诺洛、丹尼斯·佩克索托·吉马良斯、伊凡娜·霍尔察托娃、雅罗斯拉夫·卡尔瓦赫、卡洛斯·阿尔韦托·瓦卡罗、塔玛拉·亚历杭德拉·皮涅罗、贝娅塔·斯维亚特科夫斯卡、约兰塔·利索夫斯卡、卡塔日娜·罗兹科夫斯卡-普尔斯卡、安东尼奥·韦尔塔斯-萨尔加多、辰巳滋他郎、佐藤滋、苏拉萨克·桑卡塔特、塔内德·奇塔帕纳鲁克斯、戈拉姆雷扎·罗尚德尔、帕特丽夏·阿什顿-普罗拉、丹尼尔·C·达明、弗朗辛·亨·德·奥利维拉、劳拉·汉弗莱斯、特雷弗·D·劳利、桑德拉·佩尔多莫、迈克尔·R·斯特拉顿、保罗·布伦南、路德米尔·B·亚历山德罗夫，2025年4月23日，发表于《自然》杂志。DOI：10.1038/s41586-025-09025-8

资助方：英国癌症研究中心、美国国立卫生研究院、惠康基金会

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