科学家们已经发现了一种结构出人意料的蛋白质是如何帮助无序分子调节基因表达的，这一发现颠覆了分子生物学的既有观念。

在每个人体细胞内，蛋白质在决定哪些基因开启或关闭方面发挥着至关重要的作用，并且它们的作用精准度极高。令人惊讶的是，许多负责此过程的关键蛋白质并无固定形状。相反，它们以无序、灵活的形式存在。这引发了分子生物学家长时间的争论：这些看似混乱的分子是如何导致如此精细的基因表达的？

调控基因的蛋白质中有很大一部分由科学家所称的“无序区域”组成。这些区域缺乏稳定且明确的结构。近年来，研究人员提出，这些柔软区域以松散且流动的方式相互作用，类似于微小油滴汇合的方式。这一概念表明，调控基因的蛋白质是以柔和且动态的方式聚集在一起，而非通过刚性的结构框架。

结构蛋白的惊人作用

现在，贝勒医学院的研究人员发现，这种机制的关键组成部分实际上依赖于一种结构化的“桥梁”蛋白来进行相互作用和实现基因激活。

贝勒大学（Baylor）的科学家们利用被称为“BAF复合物”的因子研究了这一问题，这些因子能够打开DNA，这是使基因做好表达准备的关键早期步骤。

“每个BAF复合体的大部分都是无序的，就像没有结构的软面条一样，”该研究的主要通讯作者、贝勒医学院分子与细胞生物学副教授兼环境健康中心研究员H·考特尼·霍奇斯博士说，“由于形状不固定，因此很难分析这些无序区域是如何相互作用的。”

在《分子细胞》（Molecular Cell）期刊上发表的新论文中，霍奇斯（Hodges）和他的国际团队同事表明，BAF的无序部分使用一种名为β-连环蛋白（beta-catenin）的蛋白质作为接头与其他蛋白质相连。

霍奇斯（Hodges）说：“β-连环蛋白具有稳定的分子结构，起着停靠站的作用，能让其他蛋白质的面条状区域粘合在一起并正常发挥作用。”“β-连环蛋白将BAF和参与基因调控的其他无序蛋白质连接在一起。”

从癌症线索到更广泛的见解

霍奇斯（Hodges）及其合作者最初研究的是肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma，ACC），这是一种会分泌大量类固醇的侵袭性肾上腺癌。该团队试图找到分子间相互作用，以解释这种癌症如何导致激素失衡，进而引发抑郁、免疫抑制和其他症状。

“我们的目标是了解引发这些激素紊乱的根本分子机制，从而找到更好的疾病治疗方法，”该研究的第一作者、霍奇斯的博士后研究员陈袁山（Yuen San Chan）说道。

研究人员专注于控制肾上腺皮质癌（ACC）肿瘤中参与类固醇激素生成的酶表达的因素。他们的研究结果表明，BAF上的无序区域与β-连环蛋白的结构域直接相互作用，从而使BAF能够找到并打开编码类固醇酶的基因。

令人兴奋的是，研究人员发现这种机制并非类固醇激素产生所独有。其他主要的基因表达调控因子——包括参与应激反应、干细胞维持和癌症进展的蛋白质——也依赖于β-连环蛋白与BAF结合。

“我们的发现挑战了我们对生物学中无序状态的认知。无序分子与结构蛋白之间的相互作用产生了一种隐藏的组织结构，”贝勒医学院生物化学与分子药理学助理教授、本文的共同通讯作者凯特琳娜·切尔马科娃博士说道。“我们已经证明了无序基因调控蛋白是如何找到并结合特定靶标的。”

研究团队的发现表明，尽管这些蛋白质相互作用具有无序性，但驱动基因表达的蛋白质相互作用却惊人地具有模块化特征，甚至具有潜在的组织性。尽管还需要做更多工作，但研究团队的工作表明，所涉及的因素可能成为药物开发和治疗的潜在靶点。

参考文献：《β-catenin作为cBAF无序相互作用的分子接头蛋白的功能》，作者：Yuen San Chan、Qinyu Gao、Sarah A. Robinson、Wenzhi Wang、Ruzena Filandrova、Lisa-Maria Weinhold、Mario Loeza Cabrera、Miao Zhang、Chandra Shekar R. Ambati、Antonio M. Lerario、Nagireddy Putluri、Katja Kiseljak-Vassiliades、Margaret E. Wierman、Mouhammed Amir Habra、Gary D. Hammer、Vaclav Veverka、Katerina Cermakova和H. Courtney Hodges，发表于2025年7月21日，《分子细胞》（Molecular Cell）。DOI：10.1016/j.molcel.2025.06.026

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