麻省理工学院与哈佛大学的科学家们研发出了经过基因工程改造的CAR-NK细胞，这些细胞能够躲避免疫系统的识别，并更为高效地杀灭癌细胞。
这些细胞的设计旨在抑制免疫排斥信号，并增强杀灭肿瘤的能力。在人工培育的类人化小鼠身上进行测试后，它们在避免引发危险免疫反应的同时，成功根除了癌症。
免疫工程领域的重大突破
科学家近期研发出一种利用经特殊设计的免疫细胞——CAR-NK（自然杀伤）细胞来对抗癌症的强效新疗法。此类细胞的作用机制与CAR-T细胞颇为相似，均可通过定制化设计精准识别并消灭癌细胞，但其基础却依托于另一类型的免疫细胞。
麻省理工学院与哈佛医学院的研究人员现已设计出一款改良版CAR-NK细胞，这种细胞极不易受到患者自身免疫系统的攻击，而免疫系统攻击正是当前细胞疗法面临的一大主要障碍。
这一突破或许还能为“现成”的CAR-NK疗法打开大门，让医生在确诊后即可立即施治，省去了大多数个性化癌症免疫疗法所需的长周期准备。传统的CAR-NK和CAR-T细胞制备过程往往耗时数周。
更安全、更强劲的抗癌利器
麻省理工学院生物学教授、科赫综合癌症研究所成员、该研究资深作者之一陈建柱表示：“这让我们能够对 CAR-NK 细胞进行一步式工程改造，使其能够避免宿主 T 细胞和其他免疫细胞的排斥反应。而且，它们能更有效地杀灭癌细胞，也更安全。”
在具备类人免疫系统的小鼠体内进行测试时，新改造的细胞成功清除了大部分癌细胞，同时避开了宿主免疫系统的侦测与破坏。
哈佛医学院及丹娜—法伯癌症研究所副教授里兹万·鲁米（Rizwan Romee）也是今日（10 月 8 日）发表于《自然·通讯》杂志的这项研究的高级作者。第一作者为科赫研究所博士后研究员、丹娜—法伯癌症研究所研究员刘福国。
自然杀伤细胞如何自然猎杀癌细胞
自然杀伤细胞是人体天然免疫防御体系中的关键组成部分，其主要职责是精准定位并清除癌变细胞及病毒感染细胞。其杀伤机制之一——脱颗粒作用，亦为T细胞所共用，通过这一过程，免疫细胞会释放一种名为穿孔素的蛋白质，该蛋白可在靶细胞膜上形成孔道，从而诱导细胞凋亡。
为打造用以治疗癌症患者的CAR-NK细胞，医生首先会从患者体内抽取血液样本。随后，从样本中分离出NK细胞，并对其进行基因改造，使其表达一种名为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质，该蛋白质可被设计为靶向癌细胞上存在的特定蛋白质。
随后，这些细胞会历经数周的增殖过程，直至数量足以回输至患者体内。类似的方法也被用于制备CAR-T细胞。目前，已有多种CAR-T细胞疗法获批用于治疗淋巴瘤、白血病等血液癌症，但CAR-NK疗法尚处于临床试验阶段。
克服排斥反应与供体细胞的需求
由于培育出可注入患者体内的基因工程细胞群体耗时甚久，且这些细胞的活性或许不及健康人体内的细胞，研究人员正探索另一种方法：采用健康供体的自然杀伤（NK）细胞。
这类细胞可大量培育，且在需要时能随时取用。然而，其弊端在于，受体的免疫系统可能会将这些细胞视为异物，并在它们开始杀灭癌细胞之前就发起攻击。
挑战：躲避免疫系统的追踪
在这项新研究中，麻省理工学院的研究团队致力于探寻一种方法，助力自然杀伤细胞（NK细胞）在患者免疫系统中“隐身”。通过对免疫细胞间相互作用的深入研究，他们发现，若NK细胞表面不携带名为人类白细胞抗原I类（HLA class 1）的蛋白，便能成功躲避宿主T细胞的攻击。通常情况下，这些蛋白会表达在NK细胞表面，一旦免疫系统未能将其识别为“自身”成分，便会触发T细胞发起攻击。
为利用这一特性，研究人员对细胞进行了工程改造，使其表达一段能够干扰I类人类白细胞抗原（HLA class 1）基因的短干扰RNA（siRNA）序列。他们还导入了嵌合抗原受体（CAR）基因，以及PD-L1或单链HLA-E（SCE）基因。PD-L1和SCE是两种蛋白质，它们通过激活参与杀伤癌细胞的基因，增强自然杀伤（NK）细胞的抗癌效能。
所有这些基因均可承载于一段名为“构建体”的单一DNA片段上，从而可轻松将供体自然杀伤（NK）细胞转化为具有免疫逃逸能力的嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞。研究人员利用该构建体成功制备出靶向CD-19蛋白的CAR-NK细胞，这种蛋白常见于淋巴瘤患者的癌性B细胞表面。
小鼠体内自然杀伤细胞（NK细胞）被激活
研究人员在具有类人免疫系统的小鼠身上测试了这些CAR-NK细胞。这些小鼠还被注射了淋巴瘤细胞。
接受携带新型构建体的CAR-NK细胞注射的小鼠，其NK细胞群体至少能维持三周之久，且这些NK细胞几乎能将小鼠体内的癌细胞彻底清除。相比之下，那些接受未经基因改造的NK细胞或仅携带CAR基因的NK细胞注射的小鼠，其宿主免疫细胞会攻击供体NK细胞。在这些小鼠体内，NK细胞在两周内便全部消亡，癌细胞则毫无阻碍地扩散开来。
研究人员还发现，这些经过工程改造的CAR-NK细胞引发细胞因子释放综合征的可能性要低得多。细胞因子释放综合征是免疫疗法治疗中常见的一种副作用，可能引发危及生命的并发症。
CAR-T疗法的更安全替代方案
由于CAR-NK细胞可能具备更优的安全性，陈先生预计，它们最终可能会取代CAR-T细胞被投入使用。他表示，对于当前正在研发的、针对淋巴瘤或其他类型癌症的任何CAR-NK细胞，都应有可能通过添加本研究中开发的构建体来加以改良。
研究人员目前希望与达纳-法伯癌症研究所的同事合作，对这种方法开展临床试验。他们还正与当地一家生物技术公司合作，测试用CAR-NK细胞治疗狼疮，这是一种导致免疫系统攻击健康组织和器官的自身免疫性疾病。
选择性人类白细胞抗原（HLA）敲低与程序性死亡配体-1（PD-L1）表达可防止异基因嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞被排斥，并增强异种移植小鼠模型中的安全性及抗肿瘤反应。
参考文献：刘福国、穆宾·塔兰努姆、赵英杰、张一鸣（Yiming J. Zhang）、詹姆斯·董周·汉姆（James Dongjoo Ham）、雷克文、强宇豪、邓星宇、麦莉·阮（Maily Nguyen）、坎林·丁（Khanhlinh Dinh）、杨少波、阿拉·卡西姆·阿里（Alaa Kassim Ali）、托尼·K·乔埃里（Toni K. Choueiri）、杰罗姆·里茨（Jerome Ritz）、里兹万·罗密（Rizwan Romee）和陈建柱所著《选择性人类白细胞抗原（HLA）敲低与程序性死亡配体-1（PD-L1）表达可防止异基因嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞排斥反应，并增强异种移植小鼠模型的安全性和抗肿瘤反应》，发表于2025年10月8日《自然·通讯》期刊。 DOI：10.1038/s41467-025-63863-8
该研究部分资金由天际线治疗公司（Skyline Therapeutics）、科赫研究所前沿研究计划（通过凯西与科特·马布尔癌症研究基金及埃莉萨·拉纪念基金提供支持）、克劳迪娅·亚当斯·巴尔基金会（Claudia Adams Barr Foundation）以及美国国家癌症研究所科赫研究所核心资助项目共同提供。
