摘要

量子技术利用量子物理定律在从计算到通信和传感的各种应用中实现性能优势。量子技术被认为在生物科学中有广泛的应用。这包括更好的显微镜和生物传感器，改进的分子过程模拟，以及控制生物分子和化学反应行为的新功能。量子效应也被预测在生物学中具有功能性益处，但有很多争议，例如，允许更有效的能量传输和提高酶催化的速度。相反，生物系统对环境无序的鲁棒性导致有人提议将它们用作量子技术中的组件，例如作为量子通信系统的光源。总之，在量子和生物科学界面上这种广泛的预期应用表明，量子物理学将在刺激未来的生物技术进步方面发挥重要作用。本综述旨在概述量子生物技术这一新兴领域，介绍这一技术当前的能力，未来前景和潜在的影响领域。这篇综述是为非专业人士撰写的，侧重于四个关键领域：量子支持传感，量子支持成像，量子生物分子控制和生物学中的量子效应。

1 引言

从更有效地治疗疾病，到提高农业生产力并改善了清洁能源的产生和储存，生物技术改变了人类社会。从广义上讲，生物技术领域旨在了解生物过程，并在基因组学和蛋白质组学、制药和免疫学等领域利用它们。用于观察、理解和设计纳米级生物系统的技术的进步是这一进展的关键驱动力，支撑着基因测序和基因编辑等能力，并能够改进药物、化学品、软材料和人造生物材料的设计。量子技术是一类快速发展的技术，预计将为这种技术驱动的进步的未来做出重大贡献。

量子技术已被确定为在计算和传感领域提供强大的应用前景。它们的吸引力在于它们实现超越其他技术基本限制的性能的能力。量子计算机允许以比传统计算机指数级快的速度执行某些信息处理任务，量子控制技术使人们能够从根本上接触到新型行为，与其他技术相比，量子成像技术可以解决更暗和更小的结构，而量子传感器允许对磁场和电场，自旋和温度进行精细精确的纳米级测量。本文就量子技术在生物技术中的应用进行了展望。

2 概述

磁共振成像 (MRI) 和核磁共振 (NMR) 可能是当今量子技术应用于生物学的最广为人知的例子。在这里，强磁场被用来极化和驱动样品中的核自旋动力学，响应提供图像或化学特定信息。在使这些磁共振系统小型化方面正在取得快速进展，以便它们可以应用于单个原子和分子，并且可以在其中开发量子纠缠等深度量子效应。各种其他量子纳米传感器和量子显微镜也在开发中，使我们能够进一步观察生物样品并更详细地观察它们。例如，量子技术提供了突破成像衍射极限的新方法，允许在有限的光子预算内提高成像对比度，并实现细胞内动力学的纳米级测量。

除了改进的传感和成像技术，量子技术还提供了控制和模拟生物系统的新方法。例如，量子控制可以通过将生物分子或分子集合限制在纳米级光学腔内来实现。这可以用来驱动原本不会发生的化学反应，并创造新型的物质杂化极化态，它们具有相同的光学和分子特性。这种控制可用于在光和生物分子系统之间转移量子态，因此，形成了一类用于量子计算，通信和传感的强大室温技术的基础。量子计算机使分子模拟有超越量子化学的可能性。这些全量子模拟有望实现更快、更准确的大分子模拟，因此，可能在未来的制药、人工酶和能源收集系统的设计中发挥重要作用。

量子生物学是一个活跃的，甚至是有争议的研究领域，位于量子和生物科学的交叉处。在这里，我们的目标不是设计量子技术来学习生物学，而是定义量子效应在生物学中发挥功能作用的程度。有人提出，量子效应对于光合作用，酶催化和神经信号传导等过程很重要。如果是这样的话，它可能会对我们对生物学的理解和我们设计功能性生物系统的能力产生深远的影响。目前正在努力寻找明确的答案。随着观察、模拟和控制生物系统的量子技术的进步，可以预见，它们将大大增强这些努力。

上述四个领域，即量子传感与成像、量子分子控制、量子化学模拟和量子生物学，构成了本文的主要研究重点。通过将它们汇集到一篇综述中，我们希望就量子技术可能对生物技术产生的广泛影响提供一个连贯的观点。我们也希望阐明在不同领域所取得的进展的互补性——例如，更好的分子传感器和更好的模拟结合在一起，可以为分子动力学以及量子效应是否在其中发挥作用提供更深入的理解。

3 量子传感

传感器是我们日常生活中必不可少的组成部分。它们被用于检测各种物理量的波动，如温度、电场、磁场以及应力和应变，并用于检测生物样品，包括组织碎片、微生物、单细胞、单分子和小蛋白质。这使得广泛的生物技术应用成为可能，从生物医学诊断到蛋白质组学、基因组学、化学、制药生产以及环境和农业监测。一个重要的基础应用是观察分子动力学，这对我们理解蛋白质-蛋白质相互作用，疾病如何发展，治疗的效率，以及重要的工业过程，如催化和生物能量运输具有基础重要性。

生物传感器在生物技术上的广泛应用推动了其快速发展，主要集中在提高灵敏度和分辨率，减少检测所需的时间，以及针对不同的生物相关刺激。量子技术为改善这些特性提供了新的工具和方法。有几种方法可以利用量子效应。例如，通过检测生物样品本身固有的量子过程，或引入到其中的量子探针内的量子过程，或者通过使用量子相干性/纠缠来改善与经典系统相比的信号和噪声特性。在本节中，我们将给出这些量子生物传感技术的例子，并描述生物技术中现有的和未来的应用。

我们从核磁共振光谱的例子开始，如上一节所述，这是一种广为人知的量子传感技术。它于20世纪40年代被发现，用于探测生化样品的核自旋。在 NMR 测量期间，溶液中的样品暴露在一个大的静态磁场中。在这种构型中，由于Zeeman效应，样品中核磁共振活性原子（通常是同位素 1H、13C、15N 和 31P）的核磁偶极子(自旋)能态发生分裂。这些能态之间的跃迁可以由额外的调制磁场共振驱动。磁自旋态对这种驱动的响应可以用灵敏的磁场传感器测量，并提供样品的化学含量及其分子结构的信息。

准确理解分子结构对生物技术至关重要，因为结构是分子功能和相互作用的关键决定因素。在这里，NMR 光谱学是一个关键工具，它与 X 射线晶体学、电子显微镜和分子模拟相结合。事实上，NMR 是迄今为止表征溶液中有机和生化化合物结构的最有力工具。例如，蛋白质数据库包括超过 13000 个 NMR 衍生的 3D 蛋白质结构。

NMR还可用于测量其他分子性质，例如化学键矢量的角度波动幅度，提供有关蛋白质动力学的信息以及参与蛋白质-蛋白质和蛋白质-核酸结合的骨架动力学。总之，这些能力提供了大量的生物技术应用。这在医学领域尤其如此，其中 NMR 光谱已经成功地应用于诊断、血流测量、代谢组学研究和药物传递的开发等诸多领域。NMR还广泛应用于其他领域，如食品科学和地球物理学，随着便携式 NMR 系统的最新发展，提高了地质测量和医疗护理点应用的能力。

如上所述，虽然NMR是一种强大且成熟的技术，但它在分子研究中存在显著缺陷。NMR信号本身就很弱，需要重复测量和平均。因此，速度远远慢于大多数分子过程的特征时间尺度。为了获得足够的信噪比，该技术通常还需要对可能由一万亿个分子组成的大型集合进行集体测量，因此平均消除重要的异质性和单分子动力学。

研究单分子的能力，以及在理想情况下实时解析它们的动力学，对于揭示蛋白质的行为非常重要，蛋白质负责大多数微观生物过程，包括催化和调节生化反应，其他蛋白质的生产和转录，光合作用，肌肉运动，信号转导，特别是在大脑中的物质运输。蛋白质不是静态的，而是连续运动的，根据它们的3D结构在构象状态之间进行转换。蛋白质如何在这些状态之间折叠和展开是生物物理学科学的基本问题之一，并且已经研究了半个多世纪。单分子研究是具有挑战性的，因为蛋白质可以小到数百道尔顿，并且状态之间的转换可以在小到纳秒的时间尺度上发生。虽然已经开发了利用化学传感方法和纳米级检测器的技术来改进NMR系统，但这些技术的灵敏度远远低于解析单个蛋白质及其动力学所需的灵敏度。这些限制可以利用量子纳米探针解决。

量子纳米探针是纳米级量子系统，它足够稳健，可以应用在生物环境中，并可以用于标记单个分子和生物样本。用于生物传感的主要量子纳米探针之一是纳米金刚石探针，我们将在这里重点介绍。与量子点等其他量子探针相比，它们是无毒的。它们的表面化学允许结合各种生物分子。纳米金刚石可以使用许多不同的工艺制造，包括爆震、激光烧蚀、和高压高温金刚石微晶的高能球磨。它们的量子性质是由高能电子或氦原子辐照产生的氮空位(NV)中心的电子自旋引起的。带负电荷的NV中心具有较长的自旋相干时间(在室温下可达毫秒)。它们的电子自旋能级允许远程光学初始化以及光学和微波读数。

金刚石板中的单个NV中心已被用于在溶液中执行纳米立方体NMR测量。由于自旋产生的磁场与自旋立方的距离成反比，因此将NV中心放置在目标自旋附近的能力可以大大提高灵敏度。再加上在室温下光学初始化和读出NV中心的能力，这使得测量分辨率达到单个电子和核自旋的水平，远远超过传统的核磁共振系统。

常规核磁共振的灵敏度不仅受到其大尺度的限制，而且受到核自旋态在室温下的低极化的限制。在典型的可达磁场下，核自旋能级的间距比特征热能小得多，其中$k_{B}Tk\_BT$ 是玻尔兹曼常数，$TT$ 是温度。因此，高能级与低能级的总体几乎相同（即使在高恒定磁场下，在室温下通常减少不到 $0.1\mathrm{\%}0.1\backslash \%$ 。），因此核磁共振对比度非常低。NV中心的光初始化使其在高偏振态下制备，上层粒子数被抑制到接近于零。因此，它们可以直接用作超极化探针。它们的高极化也可以转移到样品的核自旋上。这大大提高了样品的极化率，将NMR测量的灵敏度提高了5个数量级。其他探针，例如惰性气体，也可以使用对氢诱导的极化，自旋交换光泵浦和最流行的动态核极化等技术进行超极化。并在NMR测量之前应用，以类似地提高测量的灵敏度。

NV中心的量子特性也可用于以极高的精度从纳米级样品中提取其他信息。与其他标签相比，NV中心可以以极高的稳定性发出荧光，并且不能光漂白。这使得它们成为荧光成像的一个有吸引力的解决方案（见以下部分）。NV中心的荧光速率取决于它们的自旋状态，允许使用光学检测的核磁共振进行自旋状态检测。由于之间的能量差异$m=0m=0$ 和$m=\pm 1m=\backslash pm1$ 基态之间的能量差与温度或应变有关，纳米金刚石可用于在纳米级生物样本中测量这些量。在人类胚胎成纤维细胞中观察到低至1.8 mK的温度变化以及温度梯度控制和映射（见图1a）。这在基因表达的温度诱导控制，肿瘤代谢和疾病的细胞选择性治疗中具有生物技术应用。

图 1：用纳米金刚石进行生物传感。a） 使用两个纳米金刚石 NV 中心在单细胞内进行温度传感。左图为共聚焦扫描，显示所研究的细胞和用于温度传感的两个NV中心。右图中，测得的两个NV中心的温度随光功率对细胞内金颗粒的光功率的函数变化。b）使用活蠕虫神经元内的NV中心检测动作电位。左图：实验装置显示蓝色的菱形板，以及一层红色的NV中心，标本的轴突位于该层上（橙色）。右图：NV中心被绿光激发，其红色荧光由底部物镜收集，而顶部物镜用于成像。

当暴露在外部磁场中时，q其简并性$m=\pm 1m=\backslash pm1$$m=\pm 1m=\backslash pm1$ NV中心的状态被提升，Zeeman分裂可以用光学方式测量。这可用于灵敏地检测磁场。单个NV中心已被用于检测纳米级的纳米磁场，而NV中心的集合允许检测皮克特斯拉场。这种对局部磁场的敏感性已被应用于测量生物分子的自旋密度和重建3D结构，以及检测活蠕虫中单个神经元的动作电位。使用基于原子集合的量子磁力计也进行了类似的动作电位测量，该量子磁力计也通过监测Zeeman分裂发挥作用。

在前面的部分中，我们讨论了在纳米探针中使用量子效应是如何允许新的和改进的生物传感技术的。用于测量生物标本的光学场中的量子效应也可用于提高性能。光被广泛应用于生物传感器中，如各种形式的光学显微镜、干涉式生物传感器、等离子体装置等。这种传感器的性能通常随着光强度的增加而提高，从而允许与试样的更强的相互作用和更低的噪声。然而，已知生物样本对光的损伤很敏感。各种形式损伤的存在，包括光化学效应、局部加热和物理损伤，这些都会影响标本的生长、存活和功能。

通过限制可用于生物传感的光学强度，光损伤对性能施加了限制，只能通过利用光子之间的量子相关性来克服。在固定的光强度下，使用经典光的光学生物传感器的灵敏度——我们指的是不表现出量子相关性的光——从根本上受到光的量子化或散粒噪声的限制。例如，可以立即看到，光的光子性质将限制可以通过光散射检测到的分子的大小：如果分子足够小，以至于在测量周期内不会散射至少一个光子，那么在没有量子相关性的情况下，它基本上是无法检测到的。值得注意的是，这种说法并不普遍正确——也就是说，量子相关性确实允许探测平均散射小于一个光子的分子。然而，事实确实如此。理解这一点的一个方法是考虑光的波，而不是粒子。检测散射光的波状性质（可以使用零差接收器完成），而不是离散的光子到达事件，我们观察到一个连续的电场，即使平均散射的光子少于一个光子，其振幅也是有限的。使用量子相关光可以减少该电场上的噪声。通过充分降噪，可以检测到非常小的光电场——即使电磁场中的能量远小于光子的能量。

如果没有量子相关性，可以通过多种方式提高光学生物传感器的灵敏度。可以使用更强烈的光，可以将分子放置在空腔内，或者可以将对比度增强标记连接到分子上。在每种情况下，这都是通过增加分子的光学散射水平来实现的。然而，标记生物分子并不总是可能或可取的，因为这可能会改变它们的行为或生化环境。将生物分子放置在一个腔内或任意使用高光强度通常也是不可行的。因此，量子相关性可以发挥重要作用，通过增加强度或存在标签来提高性能，而不会干扰样品。

在一系列生物传感实验中，已应用量子相关性来降低测量噪声。这允许在固定的光照明强度下提高信噪比，因此在不增加对样品的光侵入的情况下提高了性能。在这里，我们专注于一类特定的量子相关光，称为压缩光，它已在多个生物实验中得到应用，并且在生物技术应用中往往优于其他非经典状态。存在一系列过程来设计光的挤压状态，其中最流行的是使用光学参量振荡器。这些过程引入了量子相关性，可以降低光的光振幅或相位正交上的噪声。在散粒噪声下，相位噪声方差降低到30倍（−15 dB），这是通过压缩光实现的，并已成功应用于使用千米长干涉仪检测引力波。

在生物技术中，量子压缩状态已被用于改善酵母细胞内的粒子跟踪（参见图2a），提高光子力显微镜的空间分辨率，并增强原子力显微镜的激光束定位。在第一个示例中，改进的粒子跟踪允许更精确地测量细胞内局部区域的粘弹性。粘度弹性的精确测量对于生物技术应用很重要，因为粘弹性的变化可用于区分癌细胞和健康细胞;在药品，食品和化妆品的开发中;更重要的是，这与细胞质的复杂的活性重组，以及蛋白质的折叠和运动有关。压缩状态也被应用于光学等离子体生物传感器，从而使纳米粒子检测的灵敏度提高了56%（参见图 2b）。与其他方法相比，这开辟了一条以更快和更低浓度检测分析物的途径。

图 2：使用量子压缩光进行生物传感。a) 光镊中粒子跟踪的信噪比 (SNR) 增强。2 的测量机械噪声谱$\mu m\backslash mu\; m$ 用经典（蓝色）和压缩（橙色）光捕获二氧化硅颗粒。这显示了使用压缩光可实现的降噪。插图，作为光捕获功率函数的压缩量。b) 等离子体传感器粒子检测中的 SNR 增强。顶部光学装置用于产生通过样品室的幅度压缩光。底部，用经典光（蓝色）和压缩光（红色）测量的光谱。该信号作为 199 kHz 的调制，只能用量子光检测。

除了降低噪声外，量子相关性还可用于增加目标样本产生的信号。例如，在通过两束干涉进行光学相位测量的情况下，当恰好有$NN$ 个光子被用于纠缠的$N00NN00N$ 态时，样品产生的相移增加$NN$ 倍。这有效地导致用经典光无法实现的亚波长干涉条纹。已使用$N00NN00N$ 状态进行原理验证生物传感实验以检测蛋白质浓度和蔗糖水解。然而，要同时创造超过5个光子的$N00NN00N$ 态并产生足够高的$N00NN00N$ 态通量以获得绝对的性能优势是一项挑战。此外，在整个传感器的光学传播过程中，$N00NN00N$ 状态会因损耗而迅速降低。尽管如此，量子相关光子的低通量对的生物传感应用已经得到证实。例如，纠缠光子被用于研究单个视网膜视杆细胞。在这项工作中，一个光子被发送到棒状细胞，并且通过检测到第二个光子来预示它的到来。这降低了光子到达棒细胞的统计不确定性。因此，可以监测棒状细胞的单光子响应及其瞬态响应，而无需求助于使用经典光源时所需的统计建模。

我们已经看到，生物传感可以以不同的方式从量子技术中受益：利用量子过程、引入量子探针和利用量子相关性。尽管几十年来在生物技术中采用了几种量子生物传感技术——尤其是 NMR——但许多新技术和方法正在被证明，并开始改变生物系统中可能感知的东西。这些方法的一个特殊应用是生物成像，如下节所述。我们预计其他应用包括实时测量单个蛋白质，这些蛋白质可以成像它们的结构并解决它们的折叠、构象变化、化学反应和手性，以及在芯片上的量子生物科学实验室，这可以增加我们对生物学中量子过程的了解(见第6节)。

4 量子生物成像

精密成像工具是生物技术进步的关键推动力。它们通常用于血管疾病和脑部疾病的医学诊断，以及活体组织的监测。通过通过允许在体外和体内研究和控制神经网络的结构和活动，它们为理解大脑功能和脑部疾病打开了一扇关键的大门，同时提供了类似的能力以帮助复杂癌症的研究。它们可以实时监测药物输送，因此对于药物的开发至关重要。药物开发是成像在生物技术中的应用的一个重要例子。这是一个漫长且充满风险的过程：经过平均超过 14 年的研发，在美国上市的 10000 种化合物中只有一种，成本高达 28 亿美元。分子成像是一门使用补充成像技术表征生物体中分子过程的学科，已被用于加速药物开发的临床前和临床过程，从而降低成本和时间，同时提供更高水平的药物疗效证明。

现有的成像系统面临着限制其生物技术应用的广度和质量的基本和技术限制。例如，由于分辨率和灵敏度的限制，关于分子如何在细胞内和细胞之间运输和分布，以及它们如何调节细胞规模的过程，仍有很多未知之处。同样，我们对大脑的理解也受到脑磁图(MEG)等神经成像技术分辨率的限制。MEG 通过它们产生的磁场检测神经回路中的电流。然而，它通常需要低温，并且具有比神经元大小高几个数量级的分辨率。大脑功能如何从相互连接的神经元集合中产生，这也许是神经科学中最重要的问题。阿尔茨海默病和帕金森等神经退行性疾病如何进展是生物医学中同样重要的问题，了解药物对神经回路的影响也是如此。我们在神经元水平和实时观察动作电位的能力有限，是回答这个问题的主要障碍。同样重要的是提高光学成像技术的灵敏度和分辨率，如生物发光，荧光和光声成像。正如上一节在量子传感器的背景下所讨论的那样，光子预算是一个主要限制，光辐照会影响样品的环境、生长和功能，并最终影响它的生存能力。例如，拉曼显微镜是一种选择性地对分子键进行成像的技术，在生物技术中具有关键应用，例如监测抗生素反应或神经变性。最先进的拉曼显微镜在速度和分辨率方面已经受到光损伤的限制，限制了该技术在生物技术中的未来应用。

量子成像技术既可以改进现有功能，又可以为原本不可能实现的测量和应用打开大门。与纳米级物体相关的独特量子效应可用于提高测量灵敏度，将成像技术的分辨率扩展到新的规模，或使现有技术能够在室温下运行，同时保持其性能，从而提高其在护理点使用的能力。量子相关性和纠缠也可用于解析较小的特征并提高性能，例如，在固定光子预算下改进光学成像。我们在这里再次强调，常用的两种基于量子效应的成像技术：MRI和正电子发射断层扫描（PET）。在本节的其余部分，我们将提供一些新开发和开发的关键量子成像技术的示例。

MRI已成为软体组织和器官医学成像的关键技术。MRI 的功能与上一节中描述的 NMR 类似，在强磁场存在的情况下监测对象中的核自旋对高频无线电脉冲的响应。造影剂用于提高传统MRI的灵敏度和分辨率。这些药物引起毒性问题，甚至在使用它们时，MRI 的分辨率也被限制在几十微米左右，不适合分子尺度成像。

纳米级 MRI 是一组旨在实现纳米级分辨率并为分子生物学应用开辟道路的最新技术。这种技术需要纳米级磁性探针。然而，由于在环境条件下它们的相移时间短，这些探针中的大多数只能在低温下运行。使用上一节中描述的金刚石（通常是 NV 中心）中的量子缺陷可以克服这种局限性，为生物体中的纳米MRI铺平了道路。基于量子金刚石的纳米MRI最近已应用于单个质子发出的磁场的2D成像。据报道分辨率为12 nm，见图3a。在这里，通过使用微波脉冲操纵NV自旋状态，金刚石表面附近的单个NV中心对质子磁场敏感。靠近质子会导致 NV 自旋相干性下降，与 NV 核距离成反比，这允许通过光栅扫描构建图像。这代表了迈向生物成像应用的第一步，提出了几项发展以提高信噪比并将演示扩展到生物样本。

图 3：量子磁生物成像。a) 纳米磁共振成像。左：使用的设置生成单个质子的纳米 MRI 图像。将附着在叉子上的聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 聚合物样品与含有近表面 NV 中心的基板接触。样品中的质子被 NV 中心检测到，因为样品被扫描通过它。NV中心的磁性状态通过自旋相关荧光光学读出。右图：具有单个 NV 中心的 PMMA 样本图像。所示高度与 NMR 信号$s(x,y)s\backslash left(x,y\backslash right)$ 成比例。表观粗糙度主要是由于光子散粒噪声。b) 当前的 MEG 技术和光泵磁力计 (OPM) 的未来前景。左：当前超导量子干涉装置 (SQUID)-MEG 和 OPM-MEG 系统的示意图。右图：未来的 OPM-MEG 系统可能包括大量密集封装的传感器。这样的系统可以提供更好的信噪比和空间分辨率，同时增加在更自然的环境中进行实验的能力。

生物磁成像对生物技术中的许多关键应用都很有用。然而，现有技术要么缺乏亚细胞测量所需的空间分辨率，要么与生命系统不兼容。磁成像的最新进展已经通过宽视场量子金刚石显微镜的发展填补了这些空白。量子金刚石显微镜将光学显微镜与金刚石芯片相结合，金刚石芯片包含一层薄薄的NV中心，并放置在样品下方。它们可以是衍射限制的，并且因为它们探测样品外部的磁场，它们本质上是生物相容的。量子金刚石显微镜的功能依赖于使用光和微波在室温下控制NV中心状态并以光学方式读出它们的能力，如上一节所述。这使得第一个具有亚微米分辨率的活细胞的宽场磁性图像成为可能。它还允许动态跟踪低频场和高频磁场。此外，NV中心对温度的灵敏度可以同时进行磁学和测温成像。量子金刚石显微镜已被用于解析与大量健康细胞群中稀有肿瘤细胞相对应的癌症生物标志物，并已与MRI相结合，以弥合生物成像中宏观和微观效应之间的差距。

人脑活动的功能性神经成像是医学成像和神经科学的主要内容。MEG是一种功能强大且非侵入性的工具，可检测大脑中神经元活动产生的颅外磁场。超导量子干涉装置 (SQUID)与大脑中电流的微弱信号兼容，使这些飞特斯拉规模的场测量成为可能。这提供了大脑活动的实时图像，在医学诊断和神经科学中具有广泛的应用。然而，对SQUID进行低温冷却的需要将 MEG 工具限制在专用设施中，将主体和传感器之间的距离增加到约2厘米，使对象的小运动成为问题，并且总体上增加了MEG系统的成本。原子磁学的最新进展正在解决这些局限性。原子磁力计依赖于原子自旋的操作和读出。高压气体被激光泵送到磁敏状态。就像量子金刚石磁力计一样，磁场Zeeman的存在会改变原子能级。这些位移可以精确地读出，例如通过对探针束进行偏振测量。微细加工的最新进展灵敏度的提高使原子磁力计达到甚至超过SQUID的灵敏度，并开辟了应用程序和脑成像。原子磁力计在室温下工作，可以小型化到比SQUID磁力计小得多的尺寸。与SQUID相比，它们提供了更高的空间分辨率，可以适应不同的头部尺寸并考虑头部运动，并有可能降低成本。光学泵浦磁力计是一种基于原子磁力计的传感器，已经以可穿戴形式上市（例如，来自QuSpin），并且已经实现了新的神经科学研究。与MEG兼容的其他类型的量子磁力计正在开发中，例如基于NV中心的传感器和光机械传感器。这些进步将允许进一步减轻重量，尺寸和能耗，并可能使MEG在医生的办公室可用（见图3b）。

光学显微镜，更具体地说是荧光显微镜，是用于研究细胞、活组织和小生物的重要工具。虽然它与活细胞成像兼容，但简单成像工具的光学衍射极限阻止了小于光学波长周围的物体的结构被解析：两个光源，如荧光团相隔不到几百纳米就无法区分。细胞中的大多数生物结构都比这小，这限制了光学成像在生物技术中的许多应用。已经开发了各种超分辨率技术来克服衍射极限。随机光学重建显微镜（STORM）是一种荧光技术，它通过连续激活荧光团的小子集，从而在任何给定时间从每个活化的荧光团在空间上是分开的。这允许使用质心估计以超过衍射极限的精度确定每个荧光团的位置。在荧光团的不同子集上重复该过程，一旦组合，即可提供高分辨率图像（参见图4a）。STORM是一个活跃的研究领域，在实践中受到荧光探针特性和所需采集时间的限制。虽然STORM在生物成像方面具有广泛的应用，但这些局限性最终限制了其分辨率和应用。量子效应可用于扩展STORM分辨率以及其他超分辨率技术的分辨率。例如，荧光团发射的光子的抗聚集特性已被证明可以提高成像的分辨率和对比度。这依赖于使用光子统计来识别给定像素上存在多少个发射器，并且只需要相对较小的设置修改：快速单光子分辨雪崩光电二极管阵列或光纤捆绑摄像机而不是电荷耦合器件（CCD）。成功的量子增强风暴已经被证明，以及其他超分辨率技术，为潜在的实时分子成像铺平了道路。

图 4：量子光学生物成像。a) 活细胞中微管的风暴成像。左上：哺乳动物细胞大面积微管的常规免疫荧光图像。左下：同一区域的风暴图像。（上中和右）常规和（下中和右）风暴图像对应于左上角的盒装区域。b) 活酵母细胞在$2850c{m}^{-1}2850cm^\{-1\}$ 的水缓冲液中的散粒噪声限制（右）和量子增强（左）刺激拉曼图像的比较拉曼位移。几个细胞器清晰可见。还可以看到可能是细胞膜或细胞壁的微弱轮廓，表明显微镜的分辨率约为 200 nm。量子增强图像的测量噪声比散粒噪声降低了 1.3 dB，对应于 35% 的信噪比和对比度提高。

如上一节所述，光子之间的量子相关性也可用于降低光学测量中的噪声，从而提高固定光子预算下的灵敏度。这对于光学生物成像技术尤其重要，因为光损伤是一个普遍存在的问题。最近，已经证明量子压缩光（见上一节）可以在生物成像中实现对比度，这从根本上超出了经典技术的可能性——也就是说，生物样本将受到强度低于实现量子图像对比度所需的强度的损伤。这是绝对量子优势的一个例子，提供看到生物结构的能力，否则这些结构基本上是遥不可及的。这一结果是使用拉曼显微镜实现的，拉曼显微镜是一种广泛使用的生物成像技术。它具有高度特异性并且不需要标记，从而能够研究代谢过程、神经退化或抗生素反应等生物过程。最先进的拉曼显微镜的对比度和速度已经受到光损伤的限制，因此，量子增强性能非常重要。使用挤压照明光使信噪比或对比度提高了35%。这被应用于改善活细胞的成像，如图4b所示。需要注意的是，非生物挤压光在信噪比增强中达到30倍，同样的挤压技术可以用来大大提高参考文献的性能。这一结果为拉曼显微镜和光学成像的进一步应用打开了大门，例如弱分子振动的视频速率成像和无标记光谱分辨成像。

在本节中，我们看到量子技术能够扩展现有生物成像技术的性能，并允许原本无法访问的成像应用。事实上，MRI和PET的量子成像技术已经在生物成像中使用了几十年。最近的技术进步，如生物相容性量子纳米探针，室温量子磁力计，和具有量子增强性能的光学显微镜超越了这些重要的早期应用。我们预计，随着时间的推移，这些进展以及由此产生的进一步进展将证明在生物技术的广泛领域具有变革性。例如，我们大脑中动作电位动态的量子实时、长时间图像可以提供对神经元可塑性甚至意识如何从神经元产生的更详细的理解，而室温量子MEG可以改变脑部疾病的治疗方式。以同样的方式，我们预计，对单分子动力学的改进的纳米级成像将为蛋白质 - 蛋白质相互作用，蛋白质折叠以及药物和药物递送的功效等领域提供重要的见解。

5 生物分子动力学的量子控制

许多生物技术应用依赖于控制化学反应以高产率获得所需产品的能力。通常，这是通过改变体积参数（例如温度、压力和酸度）或通过引入催化剂来实现的。然而，在1995年，人们表明，通过驱动不同电子激发途径之间的相干性，适当定制的光脉冲可以允许相干控制。这开始了相干控制领域。相干控制不仅提供了提高化学反应产率的可能性，而且还有可能驱动否则不会发生的化学反应，从而产生全新的化学物质。它现在是一个成熟的领域。在理解化学反应和生物技术方面的潜在应用为快速的实验进展提供了动力，证明了光激发和光解离的相干控制、光合光收集中的能量传输、异构化视网膜细胞、化学键和光化学反应，以及其他过程。然而，来自该领域的想法启发了其他新的生物分子控制方法，特别是在我们在这里关注的分子极化激元领域。

在分子极化激元领域，激光驱动与纳米级光学或等离子体谐振器相结合（见图5a）。共振可用于改变分子状态密度，改变分子能够转变的状态，从而提供新的控制手柄。谐振器中的强度增加，加上纳米级的光限制，提供了在单分子水平上进行量子控制的前景，避免了经常掩盖潜在单分子效应的异质性和整体平均。此外，与强度增加相关的时间延迟在对分子动力学的响应中引入了时间滞后。这提供了场和分子之间动态反作用的可能性，可用于冷却分子自由度，或以各种其他方式控制它们。

图 5：分子光力学。a）等离子体腔内分子相互作用的腔体光机械模型。左上角的典型光学力学模型，包含机械振荡器和光学腔。左下角，等离子体腔内的光学场。右上，机械振动引起的频移示意图。右下角，机械振荡器的振动能级。经许可转载。b） 等离子体增强拉曼信号。测定夹在金膜和金纳米颗粒之间的联苯-4-硫醇分子的拉曼光谱。顶部和底部是纳米颗粒两个不同位置的光谱。

分子极化子学是从腔量子电动力学发展而来的，其中一个小光学腔内的原子的电子状态与腔内的场状态混合。在这里，原子和场通过电偶极子相互作用。由于量子零点能量，即使腔内没有光子，也会发生这种相互作用。随着空腔体积的减小，相互作用速率增加。一旦真空相互作用率（或真空拉比频率）超过空腔和原子跃迁的耗散率，系统就会达到强耦合能量本征态混合成结合光和原子特性的极化子态（如果使用等离子体共振器，则为电子）。当应用于分子而不是原子时，这种对能量格局的根本变化会对分子动力学产生很大影响。

分子极化学的许多工作都集中在分子集合的电子自由度上。集成体的使用增加了相互作用强度，允许使用更大的光学腔，并提供更直接的强耦合状态。已经证明，可以采用与真空场的强耦合来改变化学能景观和化学反应，并且有机聚合物的电导率在与真空电磁场杂化时可以大大提高。通过光化学诱导分子构象变化，可以打开和关闭强耦合。在室温下，单个发光染料分子与等离子体纳米颗粒的空腔模式之间实现了强耦合，以及表现出超流性的室温极化子凝聚体以及许多其他进展。

最近，分子光机械学的新领域得到了发展，结合了分子极化学和量子光机械学领域。量子光力学研究光和机械谐振器之间的辐射 - 压力相互作用（图5a）。超精密光机械传感器能够检测千米级干涉仪中的引力波，以及片上磁场感应，加速度、温度和超声波;而量子光机械控制技术能够冷却机械振动，甚至到量子基态，机械运动的放大和激光发射，光和机械自由度之间的强耦合，和奇异振动量子态的工程。

等离子共振器或光学腔场内的生物分子的振动运动可以起到与规范量子光机械系统中的机械共振器等效的作用（图 5a）。在这里，与我们之前讨论的电子态不同，分子振动与光腔场混合。这是通过拉曼相互作用发生的，其中分子的振动模式耦合两个频率，其频率差等于振动频率。通过这种机制，原则上可以以与更宏观的机械谐振器相同的方式控制生物分子的振动状态。这为将量子光学开发的量子测量和控制技术应用于分子生物技术开辟了可能性。根据该路线图，在2015年证明了分子集合体与空腔的基态振动水平的室温强耦合。此后，真空强耦合已被证明对化学反应具有重大影响，控制反应性环境并允许反应速率得到促进和抑制。强耦合还允许振动路径的量子干涉，并且已经达到单分子水平（图5b）。

与具有电子自由度的分子极化物的直接偶极子耦合相比，当耦合到分子振动时，两个光学频率的存在提供了额外的灵活性。它允许通过明智地选择腔体共振频率和光驱动音之间的失谐来针对特定的分子共振，允许通过使用光泵浦其中一种光学模式来调整混合模式的属性，并增加可以实现过程的范围。

分子极化剂为研究和控制生物分子动力学和反应提供了与过去截然不同的工具。这为更好地理解复杂的生物分子系统提供了一条途径，允许通过调整化学能景观来探索竞争过程的作用。例如，它提供了一种新的方法来探索蛋白质的集体热振动如何驱动功能上重要的构象变化，从而指导生物学功能。这一点很重要，尽管集体振动被认为在从能量运输到抗生素耐药性，蛋白质折叠，分子结合和酶催化等过程中起着至关重要的作用。他们这样做的机制尚不清楚这个概念本身仍然存在争议。事实上，甚至量子效应也可能发挥作用，如下一节所述。分子极化激元还提供了一条通往新技术应用的途径，从更高产率的化学反应和产生原本无法获得的产品的反应，到用于量子计算和通信的新量子光源和用于高效能量收集的量子材料通过利用强大的室温生物系统构建。

6 生物学中的量子效应

前三节讨论了如何使用量子技术来观察和控制分子过程。在本节中，我们将讨论旨在确定量子力学效应在生物学中自然存在的水平以及它们所起的功能作用的研究工作。

在原子和分子的最小尺度上，所有生命系统都遵循量子力学定律。例如，电子轨道和化学键只能从量子力学的角度来正确理解。然而，在大尺度上，人们期望生命遵循经典定律，而不需要像叠加、相干或纠缠这样的深层量子概念。自量子力学诞生以来，经典描述和量子描述之间的界限究竟发生在哪里，以及生物系统是否已经进化到可以在比预期更大的尺度上利用量子效应来发挥功能，这一直是一个激烈而有争议的话题。例如，1944 年，Erwin Schrödinger在它的著作《生命是什么？》中论证了量子力学对生命的重要性。其他量子力学领域杰出人物也提出了类似的论点。事实上，Niels Bohr在1933年哥本哈根国际光疗大会上的一次演讲被认为激励了年轻的Max Delbrück，Max Delbrück后来为分子生物学领域的建立做出了贡献，并获得了1969年诺贝尔生理学或医学奖。

量子生物学领域充满了争议，因为对究竟是什么构成量子效应的定义总是达不成一致，而且因为从其他过程和活动的复杂生物学背景中明确地梳理出这些量子效应是非常重要的。一个关键的论点是，特殊的量子效应应该涉及诸如相干性，纠缠和叠加等现象，人们通常可能期望在温暖，无序的生物环境中通过退相干来抵消，并且生命系统应该利用这些效应来获得明显的功能益处。如果确实存在这种功能相关的，特殊的量子效应，这有可能改变我们对生命的理解，并对生物技术的基础产生重大影响，提高我们对生物分子行为，神经网络动力学，生物能量传递和酶催化等现象的理解（图6a)。更好地了解这些过程是生物技术应用的关键，从神经退行性疾病的诊断和治疗，到低能耗肥料和生物燃料生产，更高效的能源技术和更有效的药物开发。

图 6：生物学中的量子效应。a）使用质子的量子隧穿进行酶反应。提议描述芳香胺脱氢酶（AADH）与色胺的反应。经许可转载。b）光合作用中的激发能量转移。左：绿色四边形表示位于蛋白质环境（蓝云）中的发色团。右图：系统的势能面及其转换。

已经提出量子效应存在于嗅觉，光合作用，酶催化，甚至神经功能的过程中。在上述每个领域，都存在重大的知识差距，这可以通过量子效应来解释。例如，天然酶将反应加速多达十五个数量级，但我们不知道如何设计具有相同能力的人工酶。众所周知，量子隧穿在酶催化中起作用（图6a），尽管这是偶然的还是解释天然酶性能的关键因素尚未确定。在光合作用（图6b）中，我们仍然不完全了解光合作用能量转移的显着效率。光合作用系统中的持久相干性已经通过2D光谱观察到。这些最初归因于电子相干性，并被用作多个途径之间的量子干涉加速到光合反应中心的激子运输的证据。从那以后，情况变得很清楚，而且这些相干性可能是由于集体振动运动而产生的，它充当协助激子运输的“环境”。自然界中环境辅助激子传输的稳健性正在积极研究，作为设计高效量子传输的一种手段，预测量子方面将改善生物相关时间尺度和温度下的运输。在嗅觉中，有人提出需要对量子力学集体振动的敏感性来充分解释我们的嗅觉，从而增强仅基于形状的锁和钥匙机制。果蝇的实验为这一想法提供了证据，通过在气味分子中用氘代替氢。这改变了气味剂的振动频率，而不会显着改变其形状，并且被证明会导致感知气味的变化。然而，问题仍然存在，对人类和小鼠气味受体的实验发现，对氘代气味剂分子的感知没有显着差异。鉴于我们的嗅觉区分分子的精湛能力，如果量子效应被证明是重要的，它们可以使设计分子传感工具的开发具有超越目前可能的性能。

量子效应发生在大脑中的提议通常特别有争议。也许最值得注意的是 Roger Penrose 和 Stuart Hameroff 的提议，即神经元微管中的量子相干性可能能够进行量子计算并形成人类意识的基础。这个想法还没有获得显著的牵引力，有令人信服的论据反对来自神经元动力学的时间尺度和参与动作电位传播的离子的退相干的比较。受到在大脑中发现足够低的退相干量子态的挑战的启发，以及意识与量子自旋相关的建议，Matthew Fisher提出了磷核自旋作为量子神经处理的替代候选者的可能性。这很有吸引力，因为自旋半核状态的退相干时间很长，氢和磷是唯一与生物学相关的自旋半核

人与机器：人类大脑的非凡能力：虽然迄今为止所有关于大脑中量子效应的建议都具有推测性质，但它们可以通过提醒自己意识的看似独特的特征和人类大脑的非凡力量来激发。关于后者，考虑一下 2016 年 Lee Sodol 与 Google 的 AlphaGo 之间著名的围棋之战。在这里，人与机器在有史以来最复杂的游戏中平等竞争。虽然AlphaGo赢得了五场比赛中的四场，但该机器是专门为围棋设计的，并且在超过一千个中央处理器和数百个图形处理单元上运行，与人脑的灯泡级功耗相比，消耗了大约一兆瓦的功率。这当然是一个轶事的例子，但它深刻地暗示了生物神经网络处理信息的方式有很大的不同。也许这涉及量子效应，也许不。如果确实如此，可以预期其后果将是巨大的。

即使经过近一个世纪的思想和探索，量子效应在生物学中的作用仍然存在争议。近年来，新工具的发展带来了不同，尤其是2D光谱学，这使我们能够探测复杂的纳米级生物系统，并区分其中发生的不同相互作用和动力学。这得到了计算能力和模拟分子动力学计算技术的进步的补充。这些技术发展有望继续下去，本综述前几节中讨论的用于研究和控制高精度生物系统的量子工具将发挥关键作用。除了这些新技术之外，在理解生物学中量子效应的范围方面取得进展的另一个令人兴奋的前景是大规模量子计算机的快速发展。虽然这些量子计算机在不久的将来能够解决的实际问题的范围仍然相对有限，但分子动力学的量子模拟是它们似乎很适合的一个领域。在这里，他们能够解决量子化学计算中的一个基本问题：进行近似的必要性，以避免随着量子系统尺寸的增加，计算量子系统特性的复杂性呈指数级增长。量子化学中的常用方法是进行 Born-Oppenheimer 近似，忽略电子和核自由度之间的量子相关性。虽然存在几种值得注意的方法来超越这种近似，但它们的计算复杂性增加，仍然需要近似，最终仅限于相对较小的分子（参见图 7a）。通过利用量子效应本身，量子计算机可以避免近似，而不会使模拟时间呈指数级增长。这为更好地理解量子效应如何影响生物分子的行为以及如何在人造分子中设计这些效应提供了前景。量子计算机已经用于模拟一系列小分子，但预计需要更大、更容错的计算机来模拟与生物技术相关的分子（参见图 7b）。例如，据预测，在中期内，量子计算机可以模拟无机催化剂，例如用于固定氮气或将二氧化碳转化为甲醇的催化剂。这可以帮助我们更好地了解这些关键的生物技术过程。

图 7：量子分子模拟。a） 二氢分子模拟量子化学模拟的完整模拟器。b）与经典金标准三重激发耦合簇单双激发 (CCSD(T)) 相比，量子计算机误差与量子比特数的关系。

7 结论与潜在影响的规模

本文概述了量子和生物科学界的最新发展，并展望了量子技术未来可能对生物技术产生的影响。这些发展跨越了广泛的领域，从更好的传感器和显微镜，到模拟生化动力学的新方法，再到生物分子和化学反应的量子控制，甚至到可能存在的量子效应进化来驱动生物系统本身的功能行为。这些量子技术的可能影响包括更好地理解支撑药物开发、酶功能和光合能量传输的生物动力学；提高化学反应产量或生产新化学物质的新方法；可用于诊断疾病和了解药物作用途径的先进成像技术；并回答有关量子效应在生命系统中的作用的深层问题。这描绘了一幅令人兴奋的未来图景，量子技术将推动生物技术的新进展。

量子技术现在正在经历一个快速转换和商业化的阶段。在全球范围内，对量子技术公司的投资在2012年至2018年间增长了近4倍。自2018年以来，对量子初创企业的投资增加了约30倍。英国量子技术路线图预测，仅量子显微镜硬件将在十年内拥有 100 英镑的市场规模。对量子技术总市场的估计各不相同，但通常在数千亿美元的范围内。例如，全球咨询公司麦肯锡公司最近的一份报告估计，到2035年，量子技术的市场规模将达到3000亿至7000亿美元。

麦肯锡预测，生物技术应用（例如化学品和药品的设计和生产）可能代表量子技术最大的市场领域。例如，他们估计，到 2035 年，量子模拟在催化剂等小分子设计和药物开发中的应用将拥有 200-5000 亿美元的市场。这个巨大的潜在市场是由于生物技术产业的规模和该行业面临的主要技术挑战而产生的。例如，每年有超过4000亿美元用于催化剂生产，而新药平均花费超过20亿美元，需要十多年的时间才能进入市场。即使在这两个领域中的任何一个取得很小的效率提升，也会产生巨大影响。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/qute.202100139

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